Fecondazione in vitro rispetto all'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi in pazienti senza infertilità grave da fattore maschile (INVICSI)

Sfondo

In tutto il mondo l'uso dell'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI) con l'iniezione di un singolo spermatozoo in un ovocita è gradualmente aumentato dalla prima segnalazione di un bambino concepito ICSI più di 25 anni fa (Palermo et al. 1992). Gli ultimi rapporti della Società europea di riproduzione umana ed embriologia (ESHRE) e del Comitato internazionale per il monitoraggio delle tecnologie di riproduzione assistita (ICMART) mostrano che la fecondazione in vitro standard è ora utilizzata in un terzo dei nuovi cicli di tecnologia di riproduzione assistita (ART), mentre l'ICSI spiega per ben due terzi dei cicli (Dyer et al. 2016, Calhaz-Jorge et al. 2017). L'ICSI è stato inizialmente utilizzato nel trattamento della fertilità con grave infertilità da fattore maschile. Tuttavia, nel corso degli anni si è verificato uno spostamento verso l'uso dell'ICSI per altre indicazioni come infertilità inspiegabile, infertilità a fattori misti o infertilità a fattori maschili lievi (Boulet et al., 2015; Dyer et al., 2016). Oggi, non ci sono prove evidenti che l'utilizzo dell'ICSI rispetto alla fecondazione in vitro convenzionale nei casi con infertilità da fattore non maschile dia risultati migliori (van Rumste et al., 2003). In uno studio controllato randomizzato (RCT) del 2001 che includeva 415 coppie, sono stati riportati tassi di fecondazione e impianto migliori dopo la fecondazione in vitro convenzionale rispetto all'ICSI (Bhattacharya et al., 2001). Al contrario, un altro precedente studio prospettico che includeva 35 donne di età compresa tra 21 e 44 anni, ha riscontrato un tasso di fecondazione migliore dopo ICSI rispetto agli ovociti di fratelli trattati con fecondazione in vitro standard (Khamsi et al., 2001). Uno studio retrospettivo che includeva 745 donne con infertilità da fattore non maschile non ha riportato alcun vantaggio dell'ICSI rispetto alla fecondazione in vitro convenzionale nelle donne di età pari o superiore a 40 anni (Tannus et al., 2017). In linea con questo, in uno studio retrospettivo del 2015 è stato dimostrato che i cosiddetti "poor responder" con un singolo ovocita recuperato hanno risultati riproduttivi simili dopo IVF e ICSI (Sfontouris et al., 2015). Mancano del tutto gli RCT che confrontano i risultati dopo la fecondazione in vitro e l'ICSI in coppie/donne in trattamento per la fertilità con indicazioni diverse dall'infertilità da fattore maschile grave e con il tasso di nati vivi come endpoint primario. Nonostante ciò, l'uso dell'ICSI in questa popolazione continua ad aumentare.

Pertanto, è giustificato un RCT attentamente progettato per determinare se l'ICSI si traduce in tassi di natalità vivi più elevati rispetto alla fecondazione in vitro standard in pazienti senza grave infertilità da fattore maschile.

Metodi

Disegno dello studio:

Questo studio è uno studio multicentrico, randomizzato e controllato con la partecipazione di sei cliniche pubbliche per la fertilità in Danimarca. Tutte le cliniche fanno parte di un ospedale universitario e tutti gli ospedali eseguono trattamenti standardizzati secondo il sistema sanitario pubblico in Danimarca.

Partecipanti:

Tutte le donne inviate per il loro primo trattamento per la fertilità presso quattro cliniche pubbliche per la fertilità in Danimarca saranno sottoposte a screening per l'idoneità. Si prega di consultare i criteri per i pazienti idonei in "Idoneità".

Screening e inclusione:

I pazienti potenzialmente idonei riceveranno informazioni verbali e scritte sullo studio dagli investigatori durante la loro prima consultazione nella clinica della fertilità. L'inclusione e la randomizzazione delle partecipanti all'ICSI o alla fecondazione in vitro convenzionale avverrà dopo che è stato prescritto il trigger di ovulazione e prima della procedura di fecondazione in vitro/ICSI. Le donne/coppie che desiderano partecipare alla sperimentazione sono invitate a firmare un modulo di consenso informato prima dell'arruolamento. Avranno un minimo di due giorni tra la ricezione delle informazioni e la decisione se desiderano partecipare o meno allo studio.

Randomizzazione e gestione dei dati:

Uno statistico indipendente ha preparato uno schema di randomizzazione generato dal computer in un rapporto I:I tra i due bracci (IVF e ICSI) garantendo l'occultamento dell'assegnazione del trattamento. Per la randomizzazione vengono utilizzati blocchi permutati di dimensione variabile tra 4 e 12. Lo schema di randomizzazione è stratificato per clinica della fertilità ed età (tre gruppi di età: 18-25, 26-37 e 38-41) per garantire che il numero di partecipanti che ricevono IVF e ICSI sia strettamente bilanciato all'interno di ogni strato.

Viene nominato un medico o un infermiere designato da ciascun centro dello studio. L'infermiere/medico incaricato ottiene l'assegnazione di nuovi pazienti che vengono arruolati nel loro sito di sperimentazione. L'assegnazione è ottenuta nella piattaforma online REDCap che viene utilizzata anche per la raccolta dei dati durante lo studio. Il database REDCap ha una traccia di controllo completa e si basa su numeri ID soggetti anonimi utilizzati nella sperimentazione.

Analisi statistica:

Verranno eseguite l'analisi ITT e l'analisi per protocollo. Le caratteristiche e i risultati della linea di base saranno confrontati utilizzando il test t, il test U di Mann-Whitney o test chi-quadrato per variabili continue e categoriali o analisi di regressione logistica, controllando possibili effetti di confusione ove appropriato. I valori P di ≤ 0,05 saranno considerati statisticamente significativi. Le analisi statistiche saranno eseguite da un ricercatore insieme ad esperti statistici. L'analisi RCT primaria sarà eseguita da uno statistico indipendente cieco all'allocazione di gruppo.

Calcolo della dimensione del campione:

Il tasso dei primi nati vivi dopo il trasferimento di tutti gli embrioni trasferibili dalla prima OPU è fissato al 45% nel gruppo FIV convenzionale e al 55% nel gruppo ICSI. Questa è una prova di superiorità con una potenza dell'80% e un valore p bilaterale del 5%. La dimensione del campione è stimata in 392 pazienti in ciascun gruppo. L'esclusione post-randomizzazione dovrebbe essere del 5%, per un totale di 824 pazienti.

Intervento:

I partecipanti riceveranno un trattamento convenzionale di fecondazione in vitro o ICSI come determinato dalla randomizzazione. Entrambi i trattamenti fanno parte dei regimi terapeutici standard presso i centri di sperimentazione.

Il trattamento per la fertilità:

Le donne sono state trattate con un breve protocollo di antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o con un lungo protocollo di agonisti del GnRH per la stimolazione ovarica. Sia la stimolazione ovarica controllata, gli esami ecografici transvaginali e l'attivazione dell'ovulazione vengono eseguiti secondo la consueta pratica quotidiana nei siti di prova con trigger di ovulazione prescritto quando un minimo di due o tre follicoli misurano 17 mm o più. Alle donne con un solo follicolo maturo può anche essere prescritto il trigger dell'ovulazione.

L'OPU viene eseguita 36 ± 2 ore dopo la somministrazione del trigger di ovulazione. L'inseminazione degli ovociti sarà IVF o ICSI in base alla randomizzazione, utilizzando procedure stabilite presso i centri di sperimentazione. Tuttavia, l'inseminazione a breve termine nel braccio IVF non è consentita. La coltura embrionale e il supporto della fase luteale seguiranno le consuete procedure in ciascun sito di sperimentazione. Il trasferimento di blastocisti viene eseguito il giorno 5. Le pazienti con una scarsa riserva ovarica e pochi ovociti recuperati (≤4) possono trasferire il giorno 2 o 3 secondo la pratica clinica. Sono previsti trasferimenti di embrioni singoli. Le blastocisti in eccesso di buona qualità vengono vetrificate il giorno 5 o 6. Il trasferimento e la crioconservazione vengono eseguiti secondo la pratica abituale in ogni sito di sperimentazione. Nei casi con congelamento totale di tutte le blastocisti a causa del rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS), le donne non sono escluse dalla sperimentazione. Nei casi in cui tutte le blastocisti o le blastocisti di riserva sono vetrificate, queste vengono trasferite in cicli FET successivi secondo la pratica quotidiana in ciascun sito di prova (ovvero cicli naturali, cicli FET sostituiti o stimolati).

Il test di gravidanza su urina o un test di gravidanza su siero viene eseguito 11-16 giorni dopo il trasferimento dell'embrione. Se si ottiene una gravidanza, viene eseguita un'ecografia transvaginale alla settimana 7-9 di gravidanza per confermare una gravidanza in corso e intrauterina.

Alle donne verrà chiesto di informare la clinica dell'esito della gravidanza come è consueta procedura in clinica.

Risultati:

Si prega di consultare "Misure di risultato".

Effetti collaterali/rischi:

Sia la fecondazione in vitro che l'ICSI sono abitualmente utilizzate in clinica per la fecondazione degli ovociti. Il rischio di una fecondazione scarsa o assente degli ovociti esiste sia per la fecondazione in vitro che per l'ICSI. Poiché entrambi i metodi di fecondazione fanno parte del trattamento standard nelle cliniche per la fertilità, il rischio per i partecipanti allo studio non è considerato più elevato rispetto ai pazienti che non partecipano allo studio.

Etica e approvazioni:

Lo studio sarà condotto in conformità con i principi etici della Dichiarazione di Helsinki.

Per le approvazioni vedere "Supervisione".