In-vitrofertilisatie versus intracytoplasmatische sperma-injectie bij patiënten zonder ernstige mannelijke onvruchtbaarheid (INVICSI)

Achtergrond

Over de hele wereld is het gebruik van intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) met de injectie van een enkel spermatozoön in een eicel geleidelijk toegenomen sinds de eerste melding van een ICSI-verwekt kind meer dan 25 jaar geleden (Palermo et al. 1992). De meest recente rapporten van de European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) en de International Committee Monitoring Assisted Reproductive Technologies (ICMART) laten zien dat standaard IVF nu wordt gebruikt in een derde van de verse kunstmatige voortplantingstechnologie (ART)-cycli, terwijl ICSI-accounts voor maar liefst tweederde van de cycli (Dyer et al. 2016, Calhaz-Jorge et al. 2017). ICSI werd aanvankelijk gebruikt bij vruchtbaarheidsbehandelingen met ernstige mannelijke factoronvruchtbaarheid. In de loop der jaren is er echter een verschuiving opgetreden naar het gebruik van ICSI voor andere indicaties, zoals onverklaarbare onvruchtbaarheid, gemengde factor-onvruchtbaarheid of milde mannelijke factor-onvruchtbaarheid (Boulet et al., 2015; Dyer et al., 2016). Op dit moment is er geen duidelijk bewijs dat het gebruik van ICSI in plaats van conventionele IVF in gevallen van niet-mannelijke onvruchtbaarheid betere resultaten oplevert (van Rumste et al., 2003). In een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) uit 2001 met 415 paren, werden betere bevruchtings- en implantatiepercentages na conventionele IVF vergeleken met ICSI gerapporteerd (Bhattacharya et al., 2001). Daarentegen vond een andere eerdere prospectieve studie met 35 vrouwen van 21-44 jaar een betere bevruchtingsgraad na ICSI in vergelijking met eicellen van broers en zussen behandeld met standaard IVF (Khamsi et al., 2001). Een retrospectief onderzoek onder 745 vrouwen met niet-mannelijke onvruchtbaarheid rapporteerde geen voordeel van ICSI ten opzichte van conventionele IVF bij vrouwen van 40 jaar of ouder (Tannus et al., 2017). In overeenstemming hiermee werd in een retrospectief onderzoek uit 2015 aangetoond dat zogenaamde arme responders bij wie een enkele eicel werd teruggevonden vergelijkbare reproductieve uitkomsten hebben na IVF en ICSI (Sfontouris et al., 2015). RCT's waarin uitkomsten na IVF en ICSI bij koppels/vrouwen in een vruchtbaarheidsbehandeling worden vergeleken met andere indicaties dan ernstige mannelijke factoronvruchtbaarheid en met het aantal levendgeborenen als primair eindpunt ontbreken volledig. Desondanks blijft het gebruik van ICSI in deze populatie toenemen.

Daarom is een zorgvuldig opgezette RCT gerechtvaardigd om te bepalen of ICSI resulteert in hogere aantallen levendgeborenen in vergelijking met standaard IVF bij patiënten zonder ernstige mannelijke onvruchtbaarheid.

methoden

Studie opzet:

Deze studie is een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde studie waaraan zes openbare vruchtbaarheidsklinieken in Denemarken deelnemen. Alle klinieken maken deel uit van een universitair ziekenhuis en alle ziekenhuizen voeren gestandaardiseerde behandelingen uit volgens het openbare gezondheidszorgsysteem in Denemarken.

Deelnemers:

Alle vrouwen die voor hun eerste vruchtbaarheidsbehandeling zijn doorverwezen naar vier openbare vruchtbaarheidsklinieken in Denemarken, worden gescreend op geschiktheid. Zie de criteria voor in aanmerking komende patiënten onder "Geschiktheid".

Screening en opname:

Patiënten die mogelijk in aanmerking komen, krijgen mondelinge en schriftelijke informatie over de studie door de onderzoekers tijdens hun eerste consult in de fertiliteitskliniek. Inclusie en randomisatie van deelnemers naar ICSI of conventionele IVF vindt plaats nadat de ovulatietrigger is voorgeschreven en vóór de IVF/ICSI-procedure. Vrouwen/koppels die willen deelnemen aan het onderzoek wordt gevraagd om voorafgaand aan de inschrijving een formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Ze hebben minimaal twee dagen tussen het ontvangen van de informatie en het beslissen of ze willen deelnemen aan het onderzoek of niet.

Randomisatie en gegevensbeheer:

Een onafhankelijke statisticus heeft een computergegenereerd randomisatieschema opgesteld in een I:I-verhouding tussen de twee armen (IVF en ICSI), waardoor de behandelingstoewijzing verborgen blijft. Gepermuteerde blokken van variabele grootte tussen 4 en 12 worden gebruikt voor randomisatie. Het randomisatieschema is gestratificeerd per vruchtbaarheidskliniek en leeftijd (drie leeftijdsgroepen: 18-25, 26-37 en 38-41) om ervoor te zorgen dat het aantal deelnemers dat IVF en ICSI krijgt binnen elk stratum goed in evenwicht is.

Van elke onderzoekslocatie wordt een aangewezen arts of verpleegkundige aangesteld. De aangestelde verpleegkundige/arts zorgt voor de toewijzing van nieuwe patiënten die op hun onderzoekslocatie worden ingeschreven. De toewijzing wordt verkregen in het online platform REDCap dat ook wordt gebruikt voor het verzamelen van gegevens tijdens het onderzoek. De REDCap-database heeft een volledige audittrail en is gebaseerd op anonieme subject-ID-nummers die in het onderzoek zijn gebruikt.

Statistische analyse:

ITT-analyse en per-protocolanalyse zullen worden uitgevoerd. Basislijnkarakteristieken en -uitkomsten zullen worden vergeleken met behulp van t-test, Mann-Whitney U-test of chi-kwadraattesten voor continue en categorische variabelen of logistische regressieanalyse, waarbij waar nodig wordt gecontroleerd op mogelijke verstorende effecten. P-waarden van ≤ 0,05 worden als statistisch significant beschouwd. Statistische analyses worden uitgevoerd door een onderzoeker samen met statistische experts. De primaire RCT-analyse wordt uitgevoerd door een onafhankelijke statisticus die blind is voor groepstoewijzing.

Berekening van de steekproefomvang:

Het percentage eerste levendgeborenen na terugplaatsing van maximaal alle overdraagbare embryo's uit de eerste OPU is vastgesteld op 45% in de conventionele IVF-groep en 55% in de ICSI-groep. Dit is een superioriteitsproef met een power van 80% en een 2-zijdige p-waarde van 5%. De steekproefomvang wordt geschat op 392 patiënten in elke groep. Uitsluiting na randomisatie zal naar verwachting 5% bedragen, resulterend in een totaal van 824 patiënten.

Interventie:

De deelnemers krijgen een conventionele IVF- of ICSI-behandeling, zoals bepaald door randomisatie. Beide behandelingen maken deel uit van de standaardbehandelingsregimes op de onderzoekslocaties.

De vruchtbaarheidsbehandeling:

De vrouwen zijn behandeld in een kort gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-antagonistprotocol of een lang GnRH-agonistprotocol voor ovariële stimulatie. Zowel de gecontroleerde ovariële stimulatie, transvaginale echografie-onderzoeken als het opwekken van de ovulatie worden gedaan volgens de gebruikelijke dagelijkse praktijk op de proeflocaties met ovulatie-trigger voorgeschreven wanneer minimaal twee tot drie follikels 17 mm of meer meten. Vrouwen met slechts één volwassen follikel kunnen ook de ovulatietrigger voorgeschreven krijgen.

OPU wordt uitgevoerd 36 ± 2 uur nadat de ovulatietrigger is toegediend. Eicelinseminatie zal IVF of ICSI zijn volgens randomisatie, met behulp van gevestigde procedures op de proeflocaties. Kortdurende inseminatie in de IVF-arm is echter niet toegestaan. Embryocultuur en ondersteuning in de luteale fase volgen de gebruikelijke procedures op elke onderzoekslocatie. Blastocysttransfer wordt uitgevoerd op dag 5. Patiënten met een slechte ovariële reserve en weinig gewonnen oöcyten (≤4) mogen transferdag 2 of 3 volgens de klinische praktijk. Overplaatsingen van enkele embryo's zijn gepland. Surplus blastocysten van goede kwaliteit worden op dag 5 of 6 verglaasd. Overdracht en cryopreservatie worden uitgevoerd volgens de gebruikelijke praktijk op elke proeflocatie. In gevallen met totale bevriezing van alle blastocysten vanwege het risico op ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS), worden vrouwen niet uitgesloten van deelname aan de studie. In gevallen waarin alle blastocysten of reserveblastocysten verglaasd zijn, worden deze overgebracht in volgende FET-cycli volgens de dagelijkse praktijk op elke proeflocatie (d.w.z. natuurlijke cycli, gesubstitueerde of gestimuleerde FET-cycli).

Urinezwangerschapstest of een serumzwangerschapstest wordt 11-16 dagen na de embryotransfer gedaan. Als zwangerschap wordt bereikt, wordt een transvaginale echografie uitgevoerd in zwangerschapsweek 7-9 om een ​​doorgaande en intra-uteriene zwangerschap te bevestigen.

Vrouwen zullen worden gevraagd om de kliniek op de hoogte te stellen van het resultaat van de zwangerschap, zoals gebruikelijk is in de kliniek.

Uitkomsten:

Zie "Uitkomstmaten".

Bijwerkingen / risico's:

Zowel IVF als ICSI worden in de kliniek routinematig gebruikt voor het bevruchten van de eicellen. Zowel bij IVF als bij ICSI bestaat het risico op een slechte of geen bevruchting van de eicellen. Aangezien beide bevruchtingsmethoden deel uitmaken van de standaardbehandeling in de fertiliteitsklinieken, wordt het risico voor studiedeelnemers niet groter geacht dan voor patiënten die niet deelnemen aan de studie.

Ethiek en goedkeuringen:

De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes in de Verklaring van Helsinki.

Voor goedkeuringen zie "Overzicht".