Fertilização in vitro versus injeção intracitoplasmática de espermatozoides em pacientes sem infertilidade grave por fator masculino (INVICSI)

Fundo

Em todo o mundo, o uso de injeção intracitoplasmática de espermatozóides (ICSI) com a injeção de um único espermatozóide em um oócito aumentou gradualmente desde o primeiro relato de uma criança concebida por ICSI há mais de 25 anos (Palermo et al. 1992). Os últimos relatórios da Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia (ESHRE) e do Comitê Internacional de Monitoramento de Tecnologias de Reprodução Assistida (ICMART) mostram que a FIV padrão é agora usada em um terço dos novos ciclos de tecnologia de reprodução assistida (ART), enquanto o ICSI contabiliza por até dois terços dos ciclos (Dyer et al. 2016, Calhaz-Jorge et al. 2017). ICSI foi inicialmente usado no tratamento de fertilidade com infertilidade masculina grave. No entanto, ao longo dos anos, ocorreu uma mudança para o uso de ICSI para outras indicações, como infertilidade inexplicada, infertilidade de fator misto ou infertilidade de fator masculino leve (Boulet et al., 2015; Dyer et al., 2016). Hoje, não há evidências claras de que o uso de ICSI em vez de FIV convencional em casos de infertilidade por fator não masculino produza melhores resultados (van Rumste et al., 2003). Em um ensaio randomizado controlado (RCT) de 2001, incluindo 415 casais, foram relatadas melhores taxas de fertilização e implantação após FIV convencional em comparação com ICSI (Bhattacharya et al., 2001). Em contraste, outro estudo prospectivo anterior, incluindo 35 mulheres com idades entre 21 e 44 anos, encontrou uma melhor taxa de fertilização após ICSI em comparação com oócitos de irmãos tratados com fertilização in vitro padrão (Khamsi et al., 2001). Um estudo retrospectivo incluindo 745 mulheres com infertilidade por fator não masculino não relatou nenhuma vantagem da ICSI sobre a FIV convencional em mulheres com 40 anos ou mais (Tannus et al., 2017). De acordo com isso, os chamados respondedores fracos com um único oócito recuperado mostraram ter resultados reprodutivos semelhantes após fertilização in vitro e ICSI em um estudo retrospectivo de 2015 (Sfontouris et al., 2015). ECRs comparando resultados após fertilização in vitro e ICSI em casais/mulheres em tratamento de fertilidade com outras indicações além da infertilidade masculina grave e com taxa de nascidos vivos como desfecho primário estão totalmente ausentes. Apesar disso, o uso de ICSI nessa população continua aumentando.

Portanto, um RCT cuidadosamente projetado para determinar se a ICSI resulta em taxas de nascidos vivos mais altas em comparação com a fertilização in vitro padrão em pacientes sem infertilidade masculina grave é justificado.

Métodos

Design de estudo:

Este estudo é um estudo multicêntrico, randomizado e controlado com a participação de seis clínicas públicas de fertilidade na Dinamarca. Todas as clínicas fazem parte de um hospital universitário e todos os hospitais realizam tratamentos padronizados de acordo com o sistema público de saúde da Dinamarca.

Participantes:

Todas as mulheres encaminhadas para seu primeiro tratamento de fertilidade em quatro clínicas públicas de fertilidade na Dinamarca serão examinadas para elegibilidade. Consulte os critérios para pacientes elegíveis em "Elegibilidade".

Triagem e inclusão:

Os pacientes potencialmente elegíveis receberão informações verbais e escritas sobre o estudo pelos investigadores durante sua primeira consulta na clínica de fertilidade. A inclusão e randomização dos participantes para ICSI ou FIV convencional ocorrerá após o gatilho da ovulação ter sido prescrito e antes do procedimento de FIV/ICSI. As mulheres/casais que desejam participar do estudo devem assinar um formulário de consentimento informado antes da inscrição. Eles terão um prazo mínimo de dois dias entre receber as informações e decidir se desejam participar do estudo ou não.

Randomização e gerenciamento de dados:

Um estatístico independente preparou um esquema de randomização gerado por computador em uma proporção I:I entre os dois braços (FIV e ICSI), garantindo a ocultação da alocação do tratamento. Blocos permutados de tamanho variável entre 4 e 12 são usados ​​para randomização. O esquema de randomização é estratificado por clínica de fertilidade e idade (três faixas etárias: 18-25, 26-37 e 38-41) para garantir que o número de participantes recebendo fertilização in vitro e ICSI seja equilibrado dentro de cada estrato.

Um médico ou enfermeiro designado de cada centro de estudo é nomeado. O enfermeiro/médico designado obtém a alocação de novos pacientes inscritos em seu local de estudo. A alocação é obtida na plataforma online REDCap que também é utilizada para coleta de dados durante o estudo. O banco de dados REDCap tem uma trilha de auditoria completa e é baseado em números de identificação de indivíduos anônimos usados ​​no estudo.

Análise estatística:

A análise ITT e a análise por protocolo serão realizadas. As características basais e os resultados serão comparados usando o teste t, teste Mann-Whitney U ou testes qui-quadrado para variáveis ​​contínuas e categóricas ou análise de regressão logística, controlando possíveis efeitos de confusão quando apropriado. Valores de p ≤ 0,05 serão considerados estatisticamente significativos. As análises estatísticas serão realizadas por um investigador em conjunto com especialistas em estatística. A análise primária do RCT será realizada por um estatístico independente cego para a alocação do grupo.

Cálculo do tamanho da amostra:

A taxa de primeiros nascidos vivos após a transferência de até todos os embriões transferíveis da primeira OPU é fixada em 45% no grupo FIV convencional e 55% no grupo ICSI. Este é um teste de superioridade com um poder de 80% e um valor p bilateral de 5%. O tamanho da amostra é estimado em 392 pacientes em cada grupo. Espera-se que a exclusão pós-randomização seja de 5%, resultando em um total de 824 pacientes.

Intervenção:

Os participantes receberão tratamento convencional de fertilização in vitro ou ICSI, conforme determinado pela randomização. Ambos os tratamentos fazem parte dos regimes de tratamento padrão nos locais de ensaio.

O tratamento de fertilidade:

As mulheres foram tratadas com um protocolo curto de antagonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) ou um protocolo longo de agonista de GnRH para estimulação ovariana. Tanto a estimulação ovariana controlada quanto os exames de ultrassom transvaginal e o desencadeamento da ovulação são feitos de acordo com a prática diária usual nos locais de teste com o desencadeamento da ovulação prescrito quando um mínimo de dois a três folículos medem 17 mm ou mais. Mulheres com apenas um folículo maduro também podem receber prescrição do gatilho da ovulação.

A OPU é realizada 36±2 horas após a administração do gatilho da ovulação. A inseminação de oócitos será FIV ou ICSI de acordo com a randomização, usando procedimentos estabelecidos nos locais de teste. No entanto, a inseminação de curta duração no braço de fertilização in vitro não é permitida. A cultura de embriões e o suporte da fase lútea seguirão os procedimentos usuais em cada local de teste. A transferência do blastocisto é realizada no dia 5. Pacientes com reserva ovariana pobre e poucos oócitos recuperados (≤4) podem transferir no dia 2 ou 3 de acordo com a prática clínica. Estão previstas transferências de embriões únicos. Blastocistos excedentes de boa qualidade são vitrificados no dia 5 ou 6. A transferência e a criopreservação são feitas de acordo com a prática usual em cada local de teste. Em casos de congelamento total de todos os blastocistos devido ao risco de síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS), as mulheres não são excluídas do estudo. Nos casos em que todos os blastocistos ou blastocistos sobressalentes são vitrificados, eles são transferidos em ciclos FET subsequentes de acordo com a prática diária em cada local de teste (ou seja, ciclos naturais, ciclos FET substituídos ou estimulados).

Teste de gravidez de urina ou teste de gravidez de soro é feito 11-16 dias após a transferência do embrião. Se a gravidez for alcançada, uma ultrassonografia transvaginal é realizada na semana 7-9 da gravidez para confirmar uma gravidez intrauterina em andamento.

As mulheres serão solicitadas a informar a clínica sobre o resultado da gravidez, como é o procedimento usual na clínica.

Resultados:

Consulte "Medidas de resultado".

Efeitos colaterais/riscos:

Tanto a fertilização in vitro quanto a ICSI são rotineiramente usadas na clínica para fertilizar os oócitos. O risco de fertilização pobre ou inexistente dos oócitos existe tanto para FIV quanto para ICSI. Uma vez que ambos os métodos de fertilização fazem parte do tratamento padrão nas clínicas de fertilidade, o risco para os participantes do estudo não é considerado maior em comparação com os pacientes que não participam do estudo.

Ética e aprovações:

O estudo será realizado de acordo com os princípios éticos da Declaração de Helsinque.

Para aprovações, consulte "Supervisão".