In vitro -hedelmöitys vs. intrasytoplasminen siittiöinjektio potilailla, joilla ei ole vakavaa miestekijän hedelmättömyyttä (INVICSI)

Tausta

Kaikkialla maailmassa intrasytoplasmisen siittiöinjektion (ICSI) käyttö yhden siittiön injektiosta munasoluun on vähitellen lisääntynyt sen jälkeen, kun yli 25 vuotta sitten annettiin ensimmäinen raportti ICSI:n raskaaksi tulleesta lapsesta (Palermo et al. 1992). European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) ja International Committee Monitoring Assisted Reproductive Technologies (ICMART) viimeisimmät raportit osoittavat, että standardi IVF on nyt käytössä kolmanneksessa tuoreista avusteisen lisääntymisteknologian (ART) sykleistä, kun taas ICSI:n mukaan jopa kaksi kolmasosaa sykleistä (Dyer ym. 2016, Calhaz-Jorge et al. 2017). ICSI:tä käytettiin alun perin hedelmällisyyshoidossa vakavan miesten tekijän hedelmättömyyden yhteydessä. Vuosien varrella on kuitenkin tapahtunut siirtymä kohti ICSI:n käyttöä muissa indikaatioissa, kuten selittämättömässä hedelmättömyydessä, sekatekijöiden hedelmättömyydessä tai lievässä miesten tekijän hedelmättömyydessä (Boulet et al., 2015; Dyer et al., 2016). Nykyään ei ole olemassa selkeää näyttöä siitä, että ICSI:n käyttö perinteisen IVF:n sijaan tuottaisi parempia tuloksia tapauksissa, joissa ei ole miespuolista hedelmättömyyttä (van Rumste et al., 2003). Vuodelta 2001 tehdyssä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT), johon osallistui 415 paria, raportoitiin parempia hedelmöitys- ja implantaatiolukuja tavanomaisen IVF:n jälkeen verrattuna ICSI:ään (Bhattacharya et al., 2001). Sitä vastoin toisessa aikaisemmassa prospektiivisessa tutkimuksessa, johon osallistui 35 iältään 21–44-vuotiasta naista, havaittiin parempi hedelmöitysprosentti ICSI:n jälkeen verrattuna sisarusten munasoluihin, joita oli käsitelty tavallisella IVF:llä (Khamsi et al., 2001). Retrospektiivinen tutkimus, johon osallistui 745 naista, joilla ei ollut miespuolista hedelmättömyyttä, ei raportoinut ICSI:stä mitään etua tavanomaiseen IVF:ään verrattuna yli 40-vuotiailla naisilla (Tannus et al., 2017). Tämän mukaisesti vuonna 2015 tehdyssä retrospektiivisessä tutkimuksessa ns. huonosti reagoineilla, joilla oli yksi munasolu löydetty, osoitettiin olevan samanlaisia ​​lisääntymistuloksia IVF:n ja ICSI:n jälkeen (Sfontouris et al., 2015). RCT-tutkimukset, joissa verrataan tuloksia IVF:n ja ICSI:n jälkeen pariskunnilla/naisilla hedelmöityshoidossa muilla indikaatioilla kuin vakavalla miesten tekijän aiheuttamaa hedelmättömyyttä ja elävänä syntyvyyden ensisijaisena päätetapahtumana, puuttuvat kokonaan. Tästä huolimatta ICSI:n käyttö tässä populaatiossa lisääntyi jatkuvasti.

Siksi huolella suunniteltu RCT sen määrittämiseksi, johtaako ICSI korkeampiin elävien syntyvyyden määrään verrattuna tavalliseen IVF:ään potilailla, joilla ei ole vakavaa miesten tekijän hedelmättömyyttä.

menetelmät

Opintojen suunnittelu:

Tämä tutkimus on monikeskus, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, johon osallistuu kuusi Tanskan julkista hedelmällisyysklinikkaa. Kaikki klinikat ovat osa yliopistosairaalaympäristöä, ja kaikki sairaalat suorittavat standardoituja hoitoja Tanskan julkisen terveydenhuoltojärjestelmän mukaisesti.

Osallistujat:

Kaikki naiset, jotka on lähetetty ensimmäiseen hedelmöityshoitoon neljällä julkisella hedelmöitysklinikalla Tanskassa, tutkitaan kelpoisuuden varalta. Katso kelpoisuusehdot kohdasta "Kelpoisuus".

Seulonta ja sisällyttäminen:

Mahdollisesti kelpoiset potilaat saavat tutkijoilta suullista ja kirjallista tietoa tutkimuksesta ensimmäisen hedelmällisyysneuvolan konsultaation yhteydessä. Osallistujien mukaan ottaminen ja satunnaistaminen joko ICSI- tai tavanomaiseen IVF-hoitoon tapahtuu sen jälkeen, kun ovulaation laukaisin on määrätty ja ennen IVF/ICSI-menettelyä. Naisia/pareja, jotka haluavat osallistua kokeeseen, pyydetään allekirjoittamaan tietoinen suostumuslomake ennen ilmoittautumista. Heillä on vähintään kaksi päivää aikaa tiedon vastaanottamisen ja sen päätöksen välillä, haluavatko he osallistua tutkimukseen vai eivät.

Satunnaistaminen ja tiedonhallinta:

Riippumaton tilastotieteilijä on laatinut tietokoneella luoman satunnaistusjärjestelmän I:I-suhteessa kahden haaran (IVF ja ICSI) välillä, mikä varmistaa hoidon jaon salaamisen. Satunnaistuksessa käytetään permutoituja lohkoja, joiden koko vaihtelee välillä 4–12. Satunnaistaminen on ositettu hedelmällisyysklinikan ja iän mukaan (kolme ikäryhmää: 18-25, 26-37 ja 38-41), jotta varmistetaan, että IVF- ja ICSI-hoitoa saavien osallistujien määrä on tiiviissä tasapainossa kunkin ositteen sisällä.

Jokaiselta tutkimuspaikalta nimetään lääkäri tai sairaanhoitaja. Nimetty sairaanhoitaja/lääkäri saa uudet potilaat, jotka otetaan mukaan heidän tutkimuspaikalleen. Jako saadaan verkkoalustasta REDCap, jota käytetään myös tiedonkeruussa tutkimuksen aikana. REDCap-tietokannassa on täydellinen kirjausketju, ja se perustuu kokeessa käytettyihin anonyymeihin tutkimushenkilöiden tunnusnumeroihin.

Tilastollinen analyysi:

ITT-analyysi ja protokollakohtainen analyysi suoritetaan. Perusominaisuuksia ja tuloksia verrataan käyttämällä t-testiä, Mann-Whitneyn U-testiä tai khin neliötestejä jatkuvien ja kategoristen muuttujien tai logistisen regressioanalyysin avulla, ja tarvittaessa valvotaan mahdollisia hämmentäviä vaikutuksia. P-arvoja ≤ 0,05 pidetään tilastollisesti merkittävinä. Tilastolliset analyysit tekee tutkija yhdessä tilastoasiantuntijoiden kanssa. Ensisijaisen RCT-analyysin suorittaa riippumaton tilastotieteilijä, joka on sokeutunut ryhmien jakamiseen.

Näytteen kokolaskenta:

Ensimmäisten elävien syntymien määrä sen jälkeen, kun jopa kaikki siirrettävät alkiot ensimmäisestä OPU:sta siirretään, on 45 % perinteisessä IVF-ryhmässä ja 55 % ICSI-ryhmässä. Tämä on paremmuuskoe, jonka teho on 80 % ja kaksipuolinen p-arvo 5 %. Otoskoon arvioidaan olevan 392 potilasta kussakin ryhmässä. Satunnaistamisen jälkeisen poissulkemisen odotetaan olevan 5 %, jolloin yhteensä 824 potilasta.

Interventio:

Osallistujat saavat tavanomaista IVF- tai ICSI-hoitoa satunnaistuksen perusteella. Molemmat hoidot ovat osa tavanomaista hoito-ohjelmaa tutkimuspaikoilla.

Hedelmällisyyshoito:

Naisia ​​on hoidettu joko lyhyellä gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) antagonistiprotokollalla tai pitkällä GnRH-agonistiprotokollalla munasarjojen stimulaatiota varten. Sekä kontrolloitu munasarjojen stimulaatio, transvaginaaliset ultraäänitutkimukset että ovulaation laukaisu tehdään tavanomaisen päivittäisen käytännön mukaisesti koepaikalla ovulaation laukaisinta määrättäessä, kun vähintään kahdesta kolmeen follikkelia on 17 mm tai enemmän. Naisille, joilla on vain yksi kypsä follikkeli, voidaan myös määrätä ovulaation laukaisin.

OPU suoritetaan 36±2 tuntia ovulaatiolaukaisimen annon jälkeen. Oosyyttisiemennys tehdään IVF- tai ICSI-menetelmällä satunnaistuksen mukaan käyttäen koepaikoilla vakiintuneita menetelmiä. Lyhytaikainen keinosiemennys IVF-käsivarressa ei kuitenkaan ole sallittua. Alkioviljely ja luteaalivaiheen tuki noudattavat tavanomaisia ​​menettelyjä kussakin koepaikassa. Blastokystin siirto suoritetaan päivänä 5. Potilaat, joilla on huono munasarjavarasto ja joilla on vähän munasoluja (≤4), sallitaan siirtopäivänä 2 tai 3 kliinisen käytännön mukaan. Yksittäisten alkioiden siirtoja suunnitellaan. Ylimääräiset hyvälaatuiset blastokystit lasitetaan päivänä 5 tai 6. Siirto ja kylmäsäilytys tehdään tavanomaisen käytännön mukaisesti kussakin koepaikassa. Tapauksissa, joissa kaikki blastokystit jäätyvät kokonaan munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän (OHSS) riskin vuoksi, naisia ​​ei suljeta pois tutkimuksesta. Tapauksissa, joissa kaikki blastokystat tai ylimääräiset blastokystat ovat lasitettuja, ne siirretään seuraavissa FET-sykleissä kunkin koepaikan päivittäisen käytännön mukaisesti (eli luonnolliset syklit, substituoidut tai stimuloidut FET-syklit).

Virtsaraskaustesti tai seerumin raskaustesti tehdään 11-16 päivää alkionsiirron jälkeen. Jos raskaus saavutetaan, transvaginaalinen ultraäänitutkimus tehdään raskausviikolla 7-9, jotta varmistetaan jatkuva ja kohdunsisäinen raskaus.

Naisia ​​pyydetään ilmoittamaan raskauden tuloksesta klinikalle klinikalla tavanomaisen menettelyn mukaisesti.

Tulokset:

Katso "Tulostoimenpiteet".

Sivuvaikutukset/riskit:

Sekä IVF:tä ​​että ICSI:tä käytetään rutiininomaisesti klinikalla munasolujen lannoittamiseen. Riski munasolujen huonosta hedelmöityksestä tai ei ollenkaan hedelmöityksestä on olemassa sekä IVF:ssä että ICSI:ssä. Koska molemmat hedelmöitysmenetelmät ovat osa normaalihoitoa hedelmällisyysklinikoilla, tutkimukseen osallistuvien riskiä ei pidetä suurempana verrattuna potilaisiin, jotka eivät osallistu tutkimukseen.

Etiikka ja hyväksynnät:

Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen eettisten periaatteiden mukaisesti.

Katso hyväksynnät kohdasta "Valvonta".