In vitro fertilisering kontra intracytoplasmatisk spermieinjektion hos patienter utan allvarlig manlig infertilitet (INVICSI)

Bakgrund

Över hela världen har användningen av intracytoplasmatisk spermieinjektion (ICSI) med injektion av en enstaka sperma i en oocyt gradvis ökat sedan den första rapporten om ett ICSI-befruktat barn för mer än 25 år sedan (Palermo et al. 1992). De senaste rapporterna från European Society of Human Reproductive and Embryology (ESHRE) och The International Committee Monitoring Assisted Reproductive Technologies (ICMART) visar att standard IVF nu används i en tredjedel av ny assisterad reproduktionsteknologi (ART), medan ICSI står för under så mycket som två tredjedelar av cyklerna (Dyer et al. 2016, Calhaz-Jorge et al. 2017). ICSI användes initialt i fertilitetsbehandling med svår manlig faktor infertilitet. Under åren har dock en förändring mot att använda ICSI för andra indikationer som oförklarad infertilitet, blandad faktorinfertilitet eller mild manlig faktorinfertilitet inträffat (Boulet et al., 2015; Dyer et al., 2016). Idag finns det inga tydliga bevis för att användning av ICSI framför konventionell IVF i fall med icke-manlig faktor infertilitet ger bättre resultat (van Rumste et al., 2003). I en randomiserad kontrollerad studie (RCT) från 2001 med 415 par rapporterades bättre befruktnings- och implantationshastigheter efter konventionell IVF jämfört med ICSI (Bhattacharya et al., 2001). Däremot fann en annan tidigare prospektiv studie med 35 kvinnor i åldern 21-44 år en bättre befruktningshastighet efter ICSI jämfört med syskonoocyter behandlade med standard IVF (Khamsi et al., 2001). En retrospektiv studie innefattande 745 kvinnor med icke-manlig faktor infertilitet rapporterade ingen fördel med ICSI jämfört med konventionell IVF hos kvinnor i åldern 40 år eller äldre (Tannus et al., 2017). I linje med detta visades så kallade poor responders med en enstaka oocyt hämtad ha liknande reproduktionsutfall efter IVF och ICSI i en retrospektiv studie från 2015 (Sfontouris et al., 2015). RCT som jämför utfall efter IVF och ICSI hos par/kvinnor i fertilitetsbehandling med andra indikationer än svår manlig faktorinfertilitet och med levande födelsetal som primär effektmått saknas helt. Trots detta fortsätter användningen av ICSI i denna population att öka.

Därför är en noggrant utformad RCT för att avgöra om ICSI resulterar i högre levande födelsetal jämfört med standard IVF hos patienter utan allvarlig manlig faktorinfertilitet motiverad.

Metoder

Studera design:

Denna studie är en multicenter, randomiserad, kontrollerad studie med sex offentliga fertilitetskliniker i Danmark som deltar. Alla kliniker är en del av en universitetssjukhusmiljö och alla sjukhus utför standardiserade behandlingar enligt det offentliga hälsovårdssystemet i Danmark.

Deltagarna:

Alla kvinnor som remitteras till sin första fertilitetsbehandling vid fyra offentliga fertilitetskliniker i Danmark kommer att screenas för behörighet. Se kriterier för kvalificerade patienter under "Behörighet".

Screening och inkludering:

Patienter som är potentiellt berättigade kommer att få muntlig och skriftlig information om studien av utredarna under deras första konsultation på fertilitetskliniken. Inkludering och randomisering av deltagare till antingen ICSI eller konventionell IVF kommer att ske efter att ägglossningsutlösaren har ordinerats och före IVF/ICSI-proceduren. Kvinnor/par som vill delta i prövningen ombeds att underteckna ett informerat samtyckesformulär före anmälan. De kommer att ha minst två dagar på sig från det att de får informationen och beslutar om de vill delta i studien eller inte.

Randomisering och datahantering:

En oberoende statistiker har utarbetat ett datorgenererat randomiseringsschema i ett I:I-förhållande mellan de två armarna (IVF och ICSI) som säkerställer att behandlingstilldelningen döljs. Permuterade block av varierande storlek mellan 4 och 12 används för randomisering. Randomiseringsschemat är stratifierat efter fertilitetsklinik och ålder (tre åldersgrupper: 18-25, 26-37 och 38-41) för att säkerställa att antalet deltagare som får IVF och ICSI är nära balanserat inom varje stratum.

En utsedd läkare eller sjuksköterska från varje studieplats utses. Den utsedda sjuksköterskan/läkaren får tilldelningen av nya patienter som skrivs in på deras prövningsplats. Tilldelningen erhålls i onlineplattformen REDCap som även används för datainsamling under studien. REDCap-databasen har ett komplett revisionsspår och är baserad på anonyma ämnes-ID-nummer som används i försöket.

Statistisk analys:

ITT-analys och analys per protokoll kommer att utföras. Baslinjekarakteristika och resultat kommer att jämföras med t-test, Mann-Whitney U-test eller chi-kvadrattest för kontinuerliga och kategoriska variabler eller logistisk regressionsanalys, där det är lämpligt att kontrollera för eventuella störande effekter. P-värden på ≤ 0,05 kommer att anses vara statistiskt signifikanta. Statistiska analyser kommer att utföras av en utredare tillsammans med statistiska experter. Den primära RCT-analysen kommer att utföras av en oberoende statistiker som är blind för grupptilldelning.

Provstorleksberäkning:

Andelen första levande födslar efter överföring av upp till alla överförbara embryon från den första OPU är satt till 45 % i den konventionella IVF-gruppen och 55 % i ICSI-gruppen. Detta är en överlägsenhetsprövning med en styrka på 80 % och ett 2-sidigt p-värde på 5 %. Urvalsstorleken uppskattas till 392 patienter i varje grupp. Uteslutning efter randomisering förväntas vara 5 %, vilket resulterar i totalt 824 patienter.

Intervention:

Deltagarna kommer att få konventionell IVF- eller ICSI-behandling som bestäms genom randomisering. Båda behandlingarna ingår i standardbehandlingsregimer vid försöksställena.

Fertilitetsbehandlingen:

Kvinnorna har behandlats med antingen ett kort gonadotropinfrisättande hormon (GnRH)-antagonistprotokoll eller ett långt GnRH-agonistprotokoll för äggstocksstimulering. Både den kontrollerade äggstocksstimuleringen, transvaginala ultraljudsundersökningarna och ägglossningsutlösningen görs enligt vanlig daglig praxis på försöksställena med ägglossningstrigger föreskriven när minst två till tre folliklar mäter 17 mm eller mer. Kvinnor med endast en mogen follikel kan också ordineras ägglossningsutlösaren.

OPU utförs 36±2 timmar efter att ägglossningstriggern administrerats. Oocytinsemination kommer att vara IVF eller ICSI enligt randomisering, med hjälp av etablerade procedurer på försöksställena. Korttidsinsemination i IVF-armen är dock inte tillåten. Embryokultur och stöd i lutealfas kommer att följa de vanliga procedurerna vid varje försöksställe. Blastocystöverföring utförs dag 5. Patienter med dålig äggstocksreserv och få oocyter hämtade (≤4) tillåts överföring dag 2 eller 3 enligt klinisk praxis. Enstaka embryoöverföringar är planerade. Överskott av blastocyster av god kvalitet förglasas dag 5 eller 6. Överföring och kryokonservering görs enligt vanlig praxis på varje prövningsställe. I fall med total frysning av alla blastocyster på grund av risken för ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) utesluts inte kvinnor från prövningen. I fall där alla blastocyster eller reservblastocyster förglasas överförs dessa i efterföljande FET-cykler enligt den dagliga praxisen på varje försöksställe (dvs naturliga cykler, substituerade eller stimulerade FET-cykler).

Uringraviditetstest eller ett serumgraviditetstest görs 11-16 dagar efter embryoöverföring. Om graviditet uppnås görs en transvaginal ultraljudsundersökning vid graviditetsvecka 7-9 för att bekräfta en pågående och intrauterin graviditet.

Kvinnor kommer att uppmanas att informera kliniken om resultatet av graviditeten, vilket är det vanliga förfarandet på kliniken.

Resultat:

Se "Resultatmått".

Biverkningar/risker:

Både IVF och ICSI används rutinmässigt på kliniken för att befrukta oocyterna. Risken för dålig eller ingen befruktning av oocyterna finns för både IVF och ICSI. Eftersom båda befruktningsmetoderna är en del av standardbehandlingen på fertilitetsklinikerna anses risken för studiedeltagare inte vara högre jämfört med patienter som inte deltar i studien.

Etik och godkännanden:

Studien kommer att utföras i enlighet med de etiska principerna i Helsingforsdeklarationen.

För godkännanden se "Översikt".