Zapłodnienie in vitro a docytoplazmatyczne wstrzyknięcie nasienia u pacjentów bez ciężkiej niepłodności męskiej (INVICSI)

Tło

Na całym świecie stosowanie intracytoplazmatycznej iniekcji spermy (ICSI) polegającej na wstrzyknięciu pojedynczego plemnika do komórki jajowej stopniowo wzrasta od czasu pierwszego doniesienia o dziecku poczętym ICSI ponad 25 lat temu (Palermo i wsp. 1992). Najnowsze raporty Europejskiego Towarzystwa Rozrodu Człowieka i Embriologii (ESHRE) oraz Międzynarodowego Komitetu Monitorowania Technologii Wspomaganego Rozrodu (ICMART) pokazują, że standard IVF jest obecnie stosowany w jednej trzeciej nowych cykli technologii wspomaganego rozrodu (ART), podczas gdy ICSI aż przez dwie trzecie cykli (Dyer i in. 2016, Calhaz-Jorge i in. 2017). ICSI był początkowo stosowany w leczeniu niepłodności z ciężkim czynnikiem niepłodności męskiej. Jednak z biegiem lat nastąpiła zmiana w kierunku stosowania ICSI w innych wskazaniach, takich jak niewyjaśniona niepłodność, niepłodność mieszana lub łagodna niepłodność męska (Boulet i in., 2015; Dyer i in., 2016). Obecnie nie ma jednoznacznych dowodów na to, że stosowanie ICSI zamiast konwencjonalnego IVF w przypadkach niepłodności innej niż męska daje lepsze wyniki (van Rumste i in., 2003). W randomizowanym badaniu kontrolowanym (RCT) z 2001 r. obejmującym 415 par odnotowano lepsze wskaźniki zapłodnienia i implantacji po konwencjonalnym zapłodnieniu in vitro w porównaniu z ICSI (Bhattacharya i in., 2001). W przeciwieństwie do tego, inne wcześniejsze badanie prospektywne obejmujące 35 kobiet w wieku 21-44 lata wykazało lepszy wskaźnik zapłodnienia po ICSI w porównaniu z oocytami rodzeństwa leczonymi standardowym IVF (Khamsi i in., 2001). Retrospektywne badanie obejmujące 745 kobiet z niemęskim czynnikiem niepłodności wykazało brak przewagi ICSI nad konwencjonalnym IVF u kobiet w wieku 40 lat lub starszych (Tannus i in., 2017). Zgodnie z tym, w badaniu retrospektywnym z 2015 r. wykazano, że tak zwane osoby słabo reagujące z pobranym pojedynczym oocytem mają podobne wyniki reprodukcyjne po IVF i ICSI (Sfontouris i in., 2015). Całkowicie brakuje badań z randomizacją porównujących wyniki po IVF i ICSI u par/kobiet leczonych z powodu niepłodności ze wskazaniami innymi niż ciężka niepłodność męska i wskaźnikiem żywych urodzeń jako pierwszorzędowym punktem końcowym. Mimo to stosowanie ICSI w tej populacji stale wzrasta.

Dlatego uzasadnione jest starannie zaprojektowane RCT w celu ustalenia, czy ICSI skutkuje wyższym odsetkiem żywych urodzeń w porównaniu ze standardowym IVF u pacjentów bez ciężkiej niepłodności męskiej.

Metody

Projekt badania:

To badanie jest wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem, w którym uczestniczy sześć publicznych klinik leczenia niepłodności w Danii. Wszystkie kliniki są częścią szpitali uniwersyteckich i wszystkie szpitale wykonują standardowe leczenie zgodnie z publicznym systemem opieki zdrowotnej w Danii.

Uczestnicy:

Wszystkie kobiety skierowane na pierwsze leczenie niepłodności w czterech publicznych klinikach leczenia niepłodności w Danii zostaną przebadane pod kątem kwalifikowalności. Proszę zapoznać się z kryteriami dla kwalifikujących się pacjentów w sekcji „Kwalifikowalność”.

Badanie przesiewowe i włączenie:

Potencjalnie kwalifikujące się pacjentki otrzymają ustną i pisemną informację o badaniu od badaczy podczas pierwszej konsultacji w klinice niepłodności. Włączenie i randomizacja uczestników do ICSI lub konwencjonalnego zapłodnienia in vitro nastąpi po przepisaniu wyzwalacza owulacji i przed procedurą IVF/ICSI. Kobiety/pary, które chcą wziąć udział w badaniu, proszone są o podpisanie formularza świadomej zgody przed rejestracją. Będą mieli co najmniej dwa dni między otrzymaniem informacji a podjęciem decyzji, czy chcą wziąć udział w badaniu, czy nie.

Randomizacja i zarządzanie danymi:

Niezależny statystyk przygotował wygenerowany komputerowo schemat randomizacji w stosunku I:I między dwoma ramionami (IVF i ICSI), zapewniając ukrycie przydziału leczenia. Permutowane bloki o różnej wielkości od 4 do 12 są używane do randomizacji. Schemat randomizacji jest podzielony na warstwy według kliniki niepłodności i wieku (trzy grupy wiekowe: 18-25, 26-37 i 38-41), aby zapewnić, że liczba uczestników otrzymujących IVF i ICSI jest ściśle zrównoważona w każdej warstwie.

Wyznaczony jest lekarz lub pielęgniarka z każdego ośrodka badawczego. Wyznaczona pielęgniarka/lekarz otrzymuje przydział nowych pacjentów zapisywanych w ośrodku badawczym. Alokację uzyskuje się na platformie internetowej REDCap, która służy również do zbierania danych w trakcie badania. Baza danych REDCap zawiera pełną ścieżkę audytu i jest oparta na anonimowych numerach identyfikacyjnych podmiotów użytych w badaniu.

Analiza statystyczna:

Zostanie przeprowadzona analiza ITT i analiza według protokołu. Wyjściowe charakterystyki i wyniki zostaną porównane za pomocą testu t, testu U Manna-Whitneya lub testów chi-kwadrat dla zmiennych ciągłych i kategorycznych lub analizy regresji logistycznej, w stosownych przypadkach kontrolując ewentualne efekty zakłócające. Wartości p ≤ 0,05 będą uważane za istotne statystycznie. Analizy statystyczne będą wykonywane przez badacza wraz z ekspertami statystycznymi. Podstawowa analiza RCT zostanie przeprowadzona przez niezależnego statystyka, który nie zna przydziału do grup.

Obliczenie wielkości próbki:

Odsetek pierwszych żywych urodzeń po przeniesieniu do wszystkich możliwych do przeniesienia zarodków z pierwszej OPU ustalono na 45% w grupie konwencjonalnego zapłodnienia in vitro i 55% w grupie ICSI. Jest to próba wyższości z mocą 80% i dwustronną wartością p równą 5%. Wielkość próby szacuje się na 392 pacjentów w każdej grupie. Oczekuje się, że wykluczenie po randomizacji wyniesie 5%, co daje w sumie 824 pacjentów.

Interwencja:

Uczestnicy otrzymają konwencjonalne leczenie IVF lub ICSI zgodnie z randomizacją. Obie terapie są częścią standardowych schematów leczenia w ośrodkach badawczych.

Leczenie niepłodności:

Kobiety były leczone albo krótkim protokołem z antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), albo długim protokołem z agonistą GnRH w celu stymulacji jajników. Zarówno kontrolowana stymulacja jajników, przezpochwowe badanie ultrasonograficzne, jak i wyzwalanie owulacji są przeprowadzane zgodnie ze zwykłą codzienną praktyką w ośrodkach badawczych, przy czym wyzwalacz owulacji jest przepisywany, gdy co najmniej dwa do trzech pęcherzyków ma średnicę 17 mm lub więcej. Kobietom z tylko jednym dojrzałym pęcherzykiem można również przepisać wyzwalacz owulacji.

OPU wykonuje się 36±2 godziny po podaniu wyzwalacza owulacji. Inseminacja oocytów będzie odbywać się metodą IVF lub ICSI zgodnie z randomizacją, z zastosowaniem procedur ustalonych w ośrodkach badawczych. Jednak krótka inseminacja w ramieniu IVF jest niedozwolona. Hodowla zarodków i wsparcie fazy lutealnej będą przebiegać zgodnie ze zwykłymi procedurami w każdym ośrodku badawczym. Transfer blastocysty wykonuje się w 5. dniu. Pacjentki ze słabą rezerwą jajnikową i niewielką liczbą pobranych oocytów (≤4) mogą zostać przeniesione w 2. lub 3. dniu, zgodnie z praktyką kliniczną. Planowane są transfery pojedynczych zarodków. Nadmiarowe blastocysty dobrej jakości poddaje się zeszkleniu w dniu 5 lub 6. Transfer i kriokonserwację wykonuje się zgodnie ze zwykłą praktyką w każdym ośrodku badawczym. W przypadkach całkowitego zamrożenia wszystkich blastocyst ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS) kobiety nie są wykluczane z badania. W przypadkach, gdy wszystkie blastocysty lub blastocysty zapasowe są zeszklone, są one przenoszone w kolejnych cyklach FET zgodnie z codzienną praktyką w każdym ośrodku badawczym (tj. cykle naturalne, zastępowane lub stymulowane cykle FET).

Test ciążowy z moczu lub test ciążowy z surowicy wykonuje się 11-16 dni po transferze zarodka. W przypadku zajścia w ciążę w 7-9 tygodniu ciąży wykonuje się USG przezpochwowe w celu potwierdzenia trwającej i wewnątrzmacicznej ciąży.

Kobiety zostaną poproszone o poinformowanie kliniki o wyniku ciąży, zgodnie ze zwykłą procedurą w klinice.

Wyniki:

Patrz „Miary wyników”.

Skutki uboczne / ryzyko:

Zarówno IVF, jak i ICSI są rutynowo stosowane w klinice do zapłodnienia oocytów. Ryzyko słabego zapłodnienia lub braku zapłodnienia oocytów istnieje zarówno w przypadku IVF, jak i ICSI. Ponieważ obie metody zapłodnienia są częścią standardowego leczenia w klinikach niepłodności, ryzyko dla uczestników badania nie jest uważane za wyższe w porównaniu z pacjentami nieuczestniczącymi w badaniu.

Etyka i aprobaty:

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi zawartymi w Deklaracji Helsińskiej.

Informacje o zatwierdzeniach znajdują się w części „Nadzór”.