In-vitro-Fertilisation versus intrazytoplasmatische Spermieninjektion bei Patienten ohne schwere männliche Unfruchtbarkeit (INVICSI)

Hintergrund

Weltweit hat die Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) mit der Injektion eines einzelnen Spermiums in eine Oozyte seit dem ersten Bericht über ein nach ICSI gezeugtes Kind vor mehr als 25 Jahren allmählich zugenommen (Palermo et al. 1992). Die neuesten Berichte der European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) und des International Committee Monitoring Assisted Reproductive Technologies (ICMART) zeigen, dass die Standard-IVF jetzt in einem Drittel der Zyklen der frischen assistierten Reproduktionstechnologie (ART) verwendet wird, während ICSI berücksichtigt für bis zu zwei Drittel der Zyklen (Dyer et al. 2016, Calhaz-Jorge et al. 2017). ICSI wurde ursprünglich in der Fruchtbarkeitsbehandlung bei schwerer männlicher Unfruchtbarkeit eingesetzt. Im Laufe der Jahre hat sich jedoch eine Verlagerung hin zur Verwendung von ICSI für andere Indikationen wie unerklärliche Unfruchtbarkeit, Unfruchtbarkeit durch gemischte Faktoren oder leichte männliche Unfruchtbarkeit vollzogen (Boulet et al., 2015; Dyer et al., 2016). Heute gibt es keine eindeutigen Beweise dafür, dass die Verwendung von ICSI gegenüber konventioneller IVF in Fällen mit nicht-männlicher Unfruchtbarkeit zu besseren Ergebnissen führt (van Rumste et al., 2003). In einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT) aus dem Jahr 2001 mit 415 Paaren wurde über bessere Befruchtungs- und Implantationsraten nach konventioneller IVF im Vergleich zu ICSI berichtet (Bhattacharya et al., 2001). Im Gegensatz dazu fand eine andere frühere prospektive Studie mit 35 Frauen im Alter von 21-44 Jahren eine bessere Befruchtungsrate nach ICSI im Vergleich zu Geschwistereizellen, die mit Standard-IVF behandelt wurden (Khamsi et al., 2001). Eine retrospektive Studie mit 745 Frauen mit nicht-männlicher Unfruchtbarkeit berichtete keinen Vorteil von ICSI gegenüber konventioneller IVF bei Frauen ab 40 Jahren (Tannus et al., 2017). In Übereinstimmung damit wurde in einer retrospektiven Studie aus dem Jahr 2015 gezeigt, dass sogenannte „Poor Responders“ mit einer einzelnen entnommenen Eizelle ähnliche reproduktive Ergebnisse nach IVF und ICSI aufweisen (Sfontouris et al., 2015). RCTs, die die Ergebnisse nach IVF und ICSI bei Paaren/Frauen in Fertilitätsbehandlung mit anderen Indikationen als schwerer männlicher Unfruchtbarkeit und mit Lebendgeburtenrate als primärem Endpunkt vergleichen, fehlen vollständig. Trotzdem nimmt der Einsatz von ICSI in dieser Bevölkerungsgruppe kontinuierlich zu.

Daher ist eine sorgfältig konzipierte RCT zur Bestimmung, ob ICSI zu höheren Lebendgeburtenraten im Vergleich zu Standard-IVF bei Patienten ohne schwere männliche Unfruchtbarkeit führt, gerechtfertigt.

Methoden

Studiendesign:

Diese Studie ist eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie, an der sechs öffentliche Fertilitätskliniken in Dänemark teilnehmen. Alle Kliniken sind Teil eines Universitätsklinikums und alle Krankenhäuser führen standardisierte Behandlungen gemäß dem öffentlichen Gesundheitssystem in Dänemark durch.

Teilnehmer:

Alle Frauen, die für ihre erste Fruchtbarkeitsbehandlung an vier öffentliche Fruchtbarkeitskliniken in Dänemark überwiesen werden, werden auf Eignung überprüft. Bitte beachten Sie die Kriterien für geeignete Patienten unter „Eignung“.

Screening und Inklusion:

Potentiell in Frage kommende Patientinnen werden von den Prüfärzten bei ihrem ersten Beratungsgespräch in der Kinderwunschklinik mündlich und schriftlich über die Studie informiert. Der Einschluss und die Randomisierung der Teilnehmer entweder für ICSI oder konventionelle IVF erfolgt, nachdem der Ovulationsauslöser verschrieben wurde und vor dem IVF/ICSI-Verfahren. Frauen/Paare, die an der Studie teilnehmen möchten, werden gebeten, vor der Anmeldung eine Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Sie haben mindestens zwei Tage Zeit zwischen dem Erhalt der Informationen und der Entscheidung, ob sie an der Studie teilnehmen möchten oder nicht.

Randomisierung und Datenmanagement:

Ein unabhängiger Statistiker hat ein computergeneriertes Randomisierungsschema in einem I:I-Verhältnis zwischen den beiden Armen (IVF und ICSI) erstellt, das die Verschleierung der Behandlungszuweisung gewährleistet. Zur Randomisierung werden permutierte Blöcke variabler Größe zwischen 4 und 12 verwendet. Das Randomisierungsschema ist nach Fertilitätsklinik und Alter geschichtet (drei Altersgruppen: 18-25, 26-37 und 38-41), um sicherzustellen, dass die Anzahl der Teilnehmer, die IVF und ICSI erhalten, innerhalb jeder Schicht eng ausgewogen ist.

Ein designierter Arzt oder eine Krankenschwester von jedem Studienort wird ernannt. Die ernannte Krankenschwester/der ernannte Arzt holt die Zuweisung neuer Patienten ein, die an ihrem Prüfzentrum aufgenommen werden. Die Zuordnung erfolgt in der Online-Plattform REDCap, die auch für die Datenerhebung während der Studie genutzt wird. Die REDCap-Datenbank verfügt über einen vollständigen Audit-Trail und basiert auf anonymen Probanden-ID-Nummern, die in der Studie verwendet wurden.

Statistische Analyse:

ITT-Analyse und Per-Protocol-Analyse werden durchgeführt. Baseline-Merkmale und -Ergebnisse werden unter Verwendung von t-Test, Mann-Whitney-U-Test oder Chi-Quadrat-Tests für kontinuierliche und kategorische Variablen oder einer logistischen Regressionsanalyse verglichen, wobei gegebenenfalls auf mögliche Störeffekte geachtet wird. P-Werte von ≤ 0,05 gelten als statistisch signifikant. Statistische Analysen werden von einem Ermittler zusammen mit Statistikexperten durchgeführt. Die primäre RCT-Analyse wird von einem unabhängigen Statistiker durchgeführt, der für die Gruppenzuordnung verblindet ist.

Berechnung der Stichprobengröße:

Die Rate der ersten Lebendgeburten nach Übertragung aller übertragbaren Embryonen aus der ersten OPU wird in der konventionellen IVF-Gruppe auf 45 % und in der ICSI-Gruppe auf 55 % festgelegt. Dies ist ein Überlegenheitsversuch mit einer Trennschärfe von 80 % und einem zweiseitigen p-Wert von 5 %. Die Stichprobengröße wird auf 392 Patienten in jeder Gruppe geschätzt. Der Ausschluss nach der Randomisierung wird voraussichtlich 5 % betragen, was zu einer Gesamtzahl von 824 Patienten führt.

Intervention:

Die Teilnehmer erhalten je nach Randomisierung eine konventionelle IVF- oder ICSI-Behandlung. Beide Behandlungen sind Teil der Standardbehandlungsschemata an den Studienzentren.

Die Kinderwunschbehandlung:

Die Frauen wurden entweder mit einem kurzen Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Antagonisten-Protokoll oder einem langen GnRH-Agonisten-Protokoll zur Stimulation der Eierstöcke behandelt. Sowohl die kontrollierte ovarielle Stimulation, die transvaginalen Ultraschalluntersuchungen als auch die Ovulationsauslösung werden gemäß der üblichen täglichen Praxis an den Prüfzentren durchgeführt, wobei der Ovulationsauslöser vorgeschrieben ist, wenn mindestens zwei bis drei Follikel 17 mm oder mehr messen. Frauen mit nur einem reifen Follikel kann der Ovulationsauslöser auch verschrieben werden.

Die OPU wird 36 ± 2 Stunden nach Verabreichung des Ovulationstriggers durchgeführt. Die Befruchtung der Oozyten erfolgt gemäß Randomisierung mittels IVF oder ICSI unter Verwendung etablierter Verfahren an den Studienzentren. Eine Kurzzeitbefruchtung im IVF-Arm ist jedoch nicht erlaubt. Die Embryokultur und die Unterstützung der Lutealphase folgen den üblichen Verfahren an jedem Versuchsstandort. Der Blastozystentransfer wird an Tag 5 durchgeführt. Patientinnen mit einer geringen ovariellen Reserve und wenigen entnommenen Oozyten (≤4) wird gemäß der klinischen Praxis der Transfer am 2. oder 3. Tag gestattet. Einzelne Embryotransfers sind geplant. Überschüssige Blastozysten von guter Qualität werden am 5. oder 6. Tag vitrifiziert. Der Transfer und die Kryokonservierung erfolgen gemäß der üblichen Praxis an jedem Prüfzentrum. In Fällen mit vollständigem Einfrieren aller Blastozysten aufgrund des Risikos eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS) werden Frauen nicht von der Studie ausgeschlossen. In Fällen, in denen alle Blastozysten oder Ersatzblastozysten vitrifiziert sind, werden diese in nachfolgenden FET-Zyklen gemäß der täglichen Praxis an jedem Prüfzentrum übertragen (d. h. natürliche Zyklen, substituierte oder stimulierte FET-Zyklen).

Ein Urin-Schwangerschaftstest oder ein Serum-Schwangerschaftstest wird 11-16 Tage nach dem Embryotransfer durchgeführt. Wenn eine Schwangerschaft erreicht wird, wird in der Schwangerschaftswoche 7-9 eine transvaginale Ultraschalluntersuchung durchgeführt, um eine andauernde und intrauterine Schwangerschaft zu bestätigen.

Frauen werden gebeten, die Klinik über das Ergebnis der Schwangerschaft zu informieren, wie es in der Klinik üblich ist.

Ergebnisse:

Siehe „Ergebnismaße“.

Nebenwirkungen / Risiken:

Sowohl IVF als auch ICSI werden routinemäßig in der Klinik zur Befruchtung der Eizellen eingesetzt. Sowohl bei IVF als auch bei ICSI besteht das Risiko einer schlechten oder fehlenden Befruchtung der Eizellen. Da beide Befruchtungsmethoden zur Standardbehandlung in den Kinderwunschkliniken gehören, wird das Risiko für Studienteilnehmerinnen im Vergleich zu Patientinnen, die nicht an der Studie teilnehmen, als nicht höher eingeschätzt.

Ethik und Zulassungen:

Die Studie wird in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt.

Für Genehmigungen siehe "Aufsicht".