In vitro fertilisering versus intracytoplasmatisk spermieinjeksjon hos pasienter uten alvorlig mannlig infertilitet (INVICSI)

Bakgrunn

Over hele verden har bruken av intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (ICSI) med injeksjon av en enkelt spermatozoon i en oocytt gradvis økt siden den første rapporten om et ICSI-unnfanget barn for mer enn 25 år siden (Palermo et al. 1992). De siste rapportene fra European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) og The International Committee Monitoring Assisted Reproductive Technologies (ICMART) viser at standard IVF nå brukes i en tredjedel av syklusene for fersk assistert reproduksjon (ART), mens ICSI står for for så mye som to tredjedeler av syklusene (Dyer et al. 2016, Calhaz-Jorge et al. 2017). ICSI ble opprinnelig brukt i fertilitetsbehandling med alvorlig mannlig faktor infertilitet. I løpet av årene har det imidlertid skjedd et skifte mot å bruke ICSI for andre indikasjoner som uforklarlig infertilitet, blandet faktor infertilitet eller mild mannlig faktor infertilitet (Boulet et al., 2015; Dyer et al., 2016). I dag er det ingen klare bevis for at bruk av ICSI fremfor konvensjonell IVF i tilfeller med ikke-mannlig faktor infertilitet gir bedre resultater (van Rumste et al., 2003). I en randomisert kontrollert studie (RCT) fra 2001 med 415 par ble det rapportert om bedre befruktnings- og implantasjonsrater etter konvensjonell IVF sammenlignet med ICSI (Bhattacharya et al., 2001). I motsetning til dette fant en annen tidligere prospektiv studie inkludert 35 kvinner i alderen 21-44 år en bedre befruktningsrate etter ICSI sammenlignet med søskenoocytter behandlet med standard IVF (Khamsi et al., 2001). En retrospektiv studie inkludert 745 kvinner med ikke-mannlig faktor infertilitet rapporterte ingen fordel med ICSI fremfor konvensjonell IVF hos kvinner i alderen 40 år eller eldre (Tannus et al., 2017). I tråd med dette ble såkalte dårlige respondere med en enkelt oocytt hentet ut å ha lignende reproduktive utfall etter IVF og ICSI i en retrospektiv studie fra 2015 (Sfontouris et al., 2015). RCT-er som sammenligner utfall etter IVF og ICSI hos par/kvinner i fertilitetsbehandling med andre indikasjoner enn alvorlig mannlig faktor infertilitet og med levende fødselsrate som primært endepunkt mangler helt. Til tross for dette øker bruken av ICSI i denne populasjonen kontinuerlig.

Derfor er en nøye utformet RCT for å avgjøre om ICSI resulterer i høyere levende fødselsrater sammenlignet med standard IVF hos pasienter uten alvorlig mannlig faktorinfertilitet berettiget.

Metoder

Studere design:

Denne studien er en multisenter, randomisert, kontrollert studie med seks offentlige fertilitetsklinikker i Danmark som deltar. Alle klinikker er en del av et universitetssykehus og alle sykehus utfører standardiserte behandlinger i henhold til det offentlige helsevesenet i Danmark.

Deltakere:

Alle kvinner som henvises til sin første fertilitetsbehandling ved fire offentlige fertilitetsklinikker i Danmark vil bli kvalifisert. Vennligst se kriterier for kvalifiserte pasienter under "Kvalifisering".

Screening og inkludering:

Pasienter som er potensielt kvalifiserte vil motta muntlig og skriftlig informasjon om studien av etterforskerne under deres første konsultasjon i fertilitetsklinikken. Inkludering og randomisering av deltakere til enten ICSI eller konvensjonell IVF vil finne sted etter at eggløsningstriggeren er foreskrevet og før IVF/ICSI-prosedyren. Kvinner/par som ønsker å delta i utprøvingen bes signere et informert samtykkeskjema før påmelding. De vil ha minimum to dager fra de mottar informasjonen til de bestemmer seg for om de ønsker å delta i studien eller ikke.

Randomisering og datahåndtering:

En uavhengig statistiker har utarbeidet et datagenerert randomiseringsskjema i et I:I-forhold mellom de to armene (IVF og ICSI) som sikrer skjult behandlingstildeling. Permuterte blokker med variabel størrelse mellom 4 og 12 brukes til randomisering. Randomiseringsordningen er stratifisert etter fertilitetsklinikk og alder (tre aldersgrupper: 18-25, 26-37 og 38-41) for å sikre at antall deltakere som mottar IVF og ICSI er tett balansert innenfor hvert stratum.

En utpekt lege eller sykepleier fra hvert studiested utnevnes. Den oppnevnte sykepleieren/legen får tildeling av nye pasienter som registreres på deres prøvested. Tildelingen innhentes i nettplattformen REDCap som også brukes til datainnsamling under studiet. REDCap-databasen har et komplett revisjonsspor og er basert på anonyme emne-ID-numre brukt i forsøket.

Statistisk analyse:

ITT-analyse og per-protokollanalyse vil bli utført. Baseline-karakteristikker og -resultater vil bli sammenlignet ved hjelp av t-test, Mann-Whitney U-test eller kjikvadrat-tester for kontinuerlige og kategoriske variabler eller logistisk regresjonsanalyse, og kontrollerer for mulige forvirrende effekter der det er hensiktsmessig. P-verdier på ≤ 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikante. Statistiske analyser vil bli utført av en etterforsker sammen med statistiske eksperter. Den primære RCT-analysen vil bli utført av en uavhengig statistiker som er blindet for gruppetildeling.

Eksempelstørrelsesberegning:

Frekvensen av første levendefødte etter overføring av opptil alle de overførbare embryoene fra den første OPU er satt til 45 % i den konvensjonelle IVF-gruppen og 55 % i ICSI-gruppen. Dette er en overlegenhetsprøve med en styrke på 80 % og en 2-sidig p-verdi på 5 %. Utvalgsstørrelsen er beregnet til å være 392 pasienter i hver gruppe. Utelukkelse etter randomisering forventes å være 5 %, noe som resulterer i totalt 824 pasienter.

Innblanding:

Deltakerne vil motta konvensjonell IVF- eller ICSI-behandling som bestemt ved randomisering. Begge behandlingene er en del av standard behandlingsregimer på utprøvingsstedene.

Fertilitetsbehandlingen:

Kvinnene har blitt behandlet med enten en kort gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH)-antagonistprotokoll eller en lang GnRH-agonistprotokoll for eggstokkstimulering. Både den kontrollerte eggstokkstimuleringen, transvaginale ultralydundersøkelser og eggløsningsutløsingen gjøres i henhold til vanlig daglig praksis på prøvestedene med eggløsningstrigger foreskrevet når minimum to til tre follikler måler 17 mm eller mer. Kvinner med bare én moden follikkel kan også bli foreskrevet eggløsningstriggeren.

OPU utføres 36±2 timer etter at eggløsningstriggeren er administrert. Oocyttinseminasjon vil være IVF eller ICSI i henhold til randomisering, ved bruk av etablerte prosedyrer på forsøksstedene. Korttidsinseminering i IVF-armen er imidlertid ikke tillatt. Embryokultur og lutealfasestøtte vil følge de vanlige prosedyrene på hvert forsøkssted. Blastocystoverføring utføres på dag 5. Pasienter med dårlig ovariereserve og få oocytter hentet (≤4) tillates overføring dag 2 eller 3 i henhold til klinisk praksis. Enkelt embryooverføring er planlagt. Overskudd av blastocyster av god kvalitet forglasses på dag 5 eller 6. Overføring og kryokonservering gjøres i henhold til vanlig praksis på hvert forsøkssted. I tilfeller med total frysing av alle blastocyster på grunn av risikoen for ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS), ekskluderes ikke kvinner fra studien. I tilfeller hvor alle blastocyster eller reserveblastocyster er forglasset, overføres disse i påfølgende FET-sykluser i henhold til daglig praksis på hvert forsøkssted (dvs. naturlige sykluser, substituerte eller stimulerte FET-sykluser).

Uringraviditetstest eller en serumgraviditetstest gjøres 11-16 dager etter embryooverføring. Dersom graviditet oppnås, utføres en transvaginal ultralydsskanning i svangerskapsuke 7-9 for å bekrefte en pågående og intrauterin graviditet.

Kvinner vil bli bedt om å informere klinikken om resultatet av svangerskapet som er vanlig prosedyre i klinikken.

Utfall:

Se "Resultatmål".

Bivirkninger/risiko:

Både IVF og ICSI brukes rutinemessig i klinikken for gjødsling av oocyttene. Risikoen for dårlig eller ingen befruktning av oocyttene eksisterer både for IVF og ICSI. Siden begge befruktningsmetodene er en del av standardbehandlingen i fertilitetsklinikkene, anses ikke risikoen for studiedeltakere som høyere sammenlignet med pasienter som ikke deltar i studien.

Etikk og godkjenninger:

Studien vil bli utført i samsvar med de etiske prinsippene i Helsingfors-erklæringen.

For godkjenninger, se "Tilsyn".