Экстракорпоральное оплодотворение по сравнению с внутрицитоплазматической инъекцией сперматозоидов у пациентов без тяжелого мужского фактора бесплодия (INVICSI)

Фон

Во всем мире использование интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) с введением одного сперматозоида в ооцит постепенно увеличивается с тех пор, как более 25 лет назад появилось первое сообщение о зачатом ребенке с помощью ИКСИ (Palermo et al., 1992). Последние отчеты Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) и Международного комитета по мониторингу вспомогательных репродуктивных технологий (ICMART) показывают, что стандартное ЭКО в настоящее время используется в одной трети циклов свежих вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), тогда как ИКСИ учитывает на целых две трети циклов (Dyer et al. 2016, Calhaz-Jorge et al. 2017). Первоначально ИКСИ использовали для лечения бесплодия с тяжелым мужским фактором бесплодия. Однако с годами произошел сдвиг в сторону использования ИКСИ по другим показаниям, таким как бесплодие неясной этиологии, смешанное бесплодие или мужское бесплодие легкой степени (Boulet et al., 2015; Dyer et al., 2016). На сегодняшний день нет четких доказательств того, что использование ИКСИ вместо обычного ЭКО в случаях с немужским фактором бесплодия дает лучшие результаты (van Rumste et al., 2003). В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) 2001 года, включавшем 415 пар, сообщалось о более высоких показателях оплодотворения и имплантации после обычного ЭКО по сравнению с ИКСИ (Bhattacharya et al., 2001). Напротив, другое более раннее проспективное исследование, включавшее 35 женщин в возрасте 21–44 лет, выявило более высокую частоту оплодотворения после ИКСИ по сравнению с яйцеклетками братьев и сестер, обработанных стандартным ЭКО (Khamsi et al., 2001). Ретроспективное исследование, включающее 745 женщин с немужским фактором бесплодия, не выявило преимуществ ИКСИ перед традиционным ЭКО у женщин в возрасте 40 лет и старше (Tannus et al., 2017). В соответствии с этим ретроспективное исследование 2015 года показало, что так называемые плохие респондеры с одним извлеченным ооцитом имеют схожие репродуктивные результаты после ЭКО и ИКСИ (Sfontouris et al., 2015). РКИ, сравнивающие исходы после ЭКО и ИКСИ у пар/женщин, получающих лечение от бесплодия, с другими показаниями, кроме тяжелого мужского бесплодия, и с коэффициентом живорождения в качестве первичной конечной точки, полностью отсутствуют. Несмотря на это, использование ИКСИ в этой популяции продолжает расти.

Таким образом, необходимо провести тщательно спланированное РКИ, чтобы определить, приводит ли ИКСИ к более высокой частоте живорождения по сравнению со стандартным ЭКО у пациентов без тяжелого мужского фактора бесплодия.

Методы

Дизайн исследования:

Это исследование представляет собой многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с участием шести государственных клиник по лечению бесплодия в Дании. Все клиники являются частью университетской больницы, и все больницы проводят стандартное лечение в соответствии с государственной системой здравоохранения Дании.

Участники:

Все женщины, направленные на свое первое лечение бесплодия в четыре государственные клиники по лечению бесплодия в Дании, будут проверены на соответствие требованиям. Пожалуйста, ознакомьтесь с критериями для подходящих пациентов в разделе «Право на участие».

Скрининг и включение:

Пациенты, которые потенциально имеют право на участие, получат устную и письменную информацию об исследовании от исследователей во время их первой консультации в клинике по лечению бесплодия. Включение и рандомизация участников либо для ИКСИ, либо для обычного ЭКО будет происходить после назначения триггера овуляции и до процедуры ЭКО/ИКСИ. Женщин/пар, желающих принять участие в испытании, просят до регистрации подписать форму информированного согласия. У них будет как минимум два дня между получением информации и принятием решения о том, хотят ли они участвовать в исследовании или нет.

Рандомизация и управление данными:

Независимый статистик подготовил сгенерированную компьютером схему рандомизации в соотношении I:I между двумя группами (ЭКО и ИКСИ), обеспечивающую сокрытие распределения лечения. Для рандомизации используются переставленные блоки переменного размера от 4 до 12. Схема рандомизации стратифицирована по клинике лечения бесплодия и возрасту (три возрастные группы: 18–25, 26–37 и 38–41 год), чтобы гарантировать, что количество участников, получающих ЭКО и ИКСИ, точно сбалансировано в каждой страте.

В каждом исследовательском центре назначается назначенный врач или медсестра. Назначенная медсестра/врач получает назначение новых пациентов, зачисленных в их испытательный центр. Распределение получено на онлайн-платформе REDCap, которая также используется для сбора данных во время исследования. База данных REDCap имеет полный контрольный журнал и основана на анонимных идентификационных номерах субъектов, использованных в испытании.

Статистический анализ:

Будет выполнен анализ ITT и анализ по протоколу. Исходные характеристики и результаты будут сравниваться с использованием t-критерия, U-критерия Манна-Уитни или критерия хи-квадрат для непрерывных и категориальных переменных или логистического регрессионного анализа с учетом возможных смешанных эффектов, где это необходимо. P-значения ≤ 0,05 будут считаться статистически значимыми. Статистический анализ будет выполняться следователем совместно со статистическими экспертами. Первичный РКИ-анализ будет выполняться независимым статистиком, не имеющим представления о распределении по группам.

Расчет размера выборки:

Частота первых живорождений после переноса всех пригодных для переноса эмбрионов из первого ОПУ составляет 45% в группе традиционного ЭКО и 55% в группе ИКСИ. Это исследование превосходства с мощностью 80% и двусторонним p-значением 5%. Размер выборки оценивается в 392 пациента в каждой группе. Ожидается, что исключение после рандомизации составит 5%, в результате чего будет 824 пациента.

Вмешательство:

Участники получат обычное лечение ЭКО или ИКСИ, как определено рандомизацией. Оба вида лечения являются частью стандартных схем лечения в исследовательских центрах.

Лечение бесплодия:

Женщин лечили либо по короткому протоколу с антагонистами гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ), либо по длинному протоколу с агонистами ГнРГ для стимуляции яичников. И контролируемая стимуляция яичников, и трансвагинальное ультразвуковое исследование, и триггер овуляции выполняются в соответствии с обычной ежедневной практикой в ​​экспериментальных центрах с назначением триггера овуляции, когда размер как минимум двух-трех фолликулов составляет 17 мм или более. Женщинам с одним созревшим фолликулом также могут быть назначены триггеры овуляции.

ОПУ проводят через 36±2 часа после введения триггера овуляции. Осеменение ооцитов будет проводиться методом ЭКО или ИКСИ в соответствии с рандомизацией с использованием установленных процедур в центрах испытаний. Однако кратковременная инсеминация в группе ЭКО не допускается. Культивирование эмбрионов и поддержка лютеиновой фазы будут проводиться в соответствии с обычными процедурами в каждом испытательном центре. Перенос бластоцисты выполняется на 5-й день. Пациенткам с плохим овариальным резервом и небольшим количеством полученных ооцитов (≤4) разрешается перенос на 2-й или 3-й день в соответствии с клинической практикой. Планируется перенос одного эмбриона. Избыточные бластоцисты хорошего качества витрифицируются на 5-6 день. Перенос и криоконсервация выполняются в соответствии с обычной практикой в ​​каждом испытательном центре. В случаях тотального замораживания всех бластоцист из-за риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) женщины не исключаются из исследования. В тех случаях, когда все бластоцисты или запасные бластоцисты витрифицированы, их переносят в последующих циклах FET в соответствии с ежедневной практикой в ​​каждом испытательном центре (т.е. естественные циклы, замещенные или стимулированные циклы FET).

Тест мочи на беременность или тест на беременность сыворотки проводится через 11-16 дней после переноса эмбриона. При наступлении беременности проводят трансвагинальное УЗИ на 7-9 неделе беременности для подтверждения продолжающейся и внутриматочной беременности.

Женщин попросят сообщить в клинику о результате беременности, как это обычно делается в клинике.

Результаты:

См. «Показатели результатов».

Побочные эффекты/риски:

И ЭКО, и ИКСИ обычно используются в клинике для оплодотворения ооцитов. Риск плохого оплодотворения или его отсутствия существует как при ЭКО, так и при ИКСИ. Поскольку оба метода оплодотворения являются частью стандартного лечения в клиниках по лечению бесплодия, риск для участников исследования не считается более высоким по сравнению с пациентами, не участвующими в исследовании.

Этика и одобрения:

Исследование будет проводиться в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации.

Для получения разрешений см. раздел «Надзор».