In vitro fertilisering versus intracytoplasmatisk spermainjektion hos patienter uden alvorlig mandlig infertilitet (INVICSI)

Baggrund

Over hele verden er brugen af ​​intracytoplasmatisk spermainjektion (ICSI) med injektion af en enkelt spermatozoon i en oocyt steget gradvist siden den første rapport om et ICSI-undfanget barn for mere end 25 år siden (Palermo et al. 1992). De seneste rapporter fra European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) og The International Committee Monitoring Assisted Reproductive Technologies (ICMART) viser, at standard IVF nu bruges i en tredjedel af frisk assisteret reproduktionsteknologi (ART) cyklusser, mens ICSI står for for så meget som to tredjedele af cyklusserne (Dyer et al. 2016, Calhaz-Jorge et al. 2017). ICSI blev oprindeligt brugt i fertilitetsbehandling med svær mandlig faktor infertilitet. Men gennem årene er der sket et skift i retning af at bruge ICSI til andre indikationer såsom uforklarlig infertilitet, mixed factor infertilitet eller mild mandlig faktor infertilitet (Boulet et al., 2015; Dyer et al., 2016). I dag er der ingen klare beviser for, at brug af ICSI frem for konventionel IVF i tilfælde med ikke-mandlig faktor infertilitet giver bedre resultater (van Rumste et al., 2003). I et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) fra 2001 med 415 par, blev der rapporteret om bedre befrugtnings- og implantationsrater efter konventionel IVF sammenlignet med ICSI (Bhattacharya et al., 2001). I modsætning hertil fandt en anden tidligere prospektiv undersøgelse med 35 kvinder i alderen 21-44 år en bedre befrugtningsrate efter ICSI sammenlignet med søskendeæggeceller behandlet med standard IVF (Khamsi et al., 2001). En retrospektiv undersøgelse med 745 kvinder med ikke-mandlig faktor infertilitet rapporterede ingen fordele ved ICSI i forhold til konventionel IVF hos kvinder i alderen 40 år eller ældre (Tannus et al., 2017). I overensstemmelse hermed blev såkaldte dårlige respondere med en enkelt oocyt hentet vist at have lignende reproduktive resultater efter IVF og ICSI i et retrospektivt studie fra 2015 (Sfontouris et al., 2015). RCT'er, der sammenligner resultater efter IVF og ICSI hos par/kvinder i fertilitetsbehandling med andre indikationer end svær mandlig faktor infertilitet og med levende fødselsrate som det primære endepunkt, mangler helt. På trods af dette stiger brugen af ​​ICSI i denne befolkning kontinuerligt.

Derfor er en omhyggeligt designet RCT til at bestemme, om ICSI resulterer i højere levende fødselsrater sammenlignet med standard IVF hos patienter uden alvorlig mandlig faktor infertilitet berettiget.

Metoder

Studere design:

Dette studie er et multicenter, randomiseret, kontrolleret forsøg med deltagelse af seks offentlige fertilitetsklinikker i Danmark. Alle klinikker er en del af et universitetshospital, og alle hospitaler udfører standardiserede behandlinger i henhold til det offentlige sundhedsvæsen i Danmark.

Deltagere:

Alle kvinder, der henvises til deres første fertilitetsbehandling på fire offentlige fertilitetsklinikker i Danmark, vil blive screenet for berettigelse. Se venligst kriterier for kvalificerede patienter under "Kvalificering".

Screening og inklusion:

Patienter, der er potentielt kvalificerede, vil modtage mundtlig og skriftlig information om undersøgelsen af ​​efterforskerne under deres første konsultation i fertilitetsklinikken. Inklusion og randomisering af deltagere til enten ICSI eller konventionel IVF vil finde sted efter ægløsningstriggeren er blevet ordineret og før IVF/ICSI proceduren. Kvinder/par, der ønsker at deltage i forsøget, bedes underskrive en informeret samtykkeerklæring inden tilmelding. De vil have minimum to dage fra modtagelsen af ​​informationen, og de beslutter sig for, om de ønsker at deltage i undersøgelsen eller ej.

Randomisering og datahåndtering:

En uafhængig statistiker har udarbejdet et computergenereret randomiseringsskema i et I:I-forhold mellem de to arme (IVF og ICSI), der sikrer skjult behandlingstildeling. Permuterede blokke af variabel størrelse mellem 4 og 12 bruges til randomisering. Randomiseringsordningen er stratificeret efter fertilitetsklinik og alder (tre aldersgrupper: 18-25, 26-37 og 38-41) for at sikre, at antallet af deltagere, der modtager IVF og ICSI, er tæt afbalanceret inden for hvert stratum.

En udpeget læge eller sygeplejerske fra hvert studiested udpeges. Den udpegede sygeplejerske/læge opnår tildeling af nye patienter, der indskrives på deres forsøgssted. Tildelingen opnås i online platformen REDCap som også bruges til dataindsamling under undersøgelsen. REDCap-databasen har et komplet revisionsspor og er baseret på anonyme emne-id-numre brugt i forsøget.

Statistisk analyse:

ITT-analyse og pr-protokolanalyse vil blive udført. Baseline-karakteristika og -resultater vil blive sammenlignet ved hjælp af t-test, Mann-Whitney U-test eller chi-square-tests for kontinuerte og kategoriske variabler eller logistisk regressionsanalyse, der kontrollerer for mulige forvirrende effekter, hvor det er relevant. P-værdier på ≤ 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante. Statistiske analyser vil blive udført af en investigator sammen med statistiske eksperter. Den primære RCT-analyse vil blive udført af en uafhængig statistiker, der er blindet for gruppetildeling.

Beregning af prøvestørrelse:

Andelen af ​​første levende fødsler efter overførsel af op til alle de overførbare embryoner fra den første OPU er sat til 45 % i den konventionelle IVF-gruppe og 55 % i ICSI-gruppen. Dette er et overlegenhedsforsøg med en styrke på 80 % og en 2-sidet p-værdi på 5 %. Stikprøvestørrelsen er estimeret til at være 392 patienter i hver gruppe. Post-randomisering udelukkelse forventes at være 5%, hvilket resulterer i i alt 824 patienter.

Intervention:

Deltagerne vil modtage konventionel IVF- eller ICSI-behandling som bestemt ved randomisering. Begge behandlinger er en del af standardbehandlingsregimer på forsøgsstederne.

Fertilitetsbehandlingen:

Kvinderne er blevet behandlet i enten en kort gonadotropin-releasing hormon (GnRH)-antagonistprotokol eller en lang GnRH-agonistprotokol til ovariestimulering. Både den kontrollerede ovariestimulation, transvaginale ultralydsundersøgelser og ægløsningsudløsningen udføres efter sædvanlig daglig praksis på forsøgsstederne med ægløsningstrigger ordineret, når minimum to til tre follikler måler 17 mm eller mere. Kvinder med kun én moden follikel kan også få ordineret ægløsningsudløseren.

OPU udføres 36±2 timer efter ægløsningstriggeren er administreret. Oocytinsemination vil være IVF eller ICSI i henhold til randomisering ved brug af etablerede procedurer på forsøgsstederne. Korttidsinsemination i IVF-armen er dog ikke tilladt. Embryokultur og lutealfasestøtte vil følge de sædvanlige procedurer på hvert forsøgssted. Blastocystoverførsel udføres på dag 5. Patienter med en dårlig ovariereserve og få udvundne oocytter (≤4) tillades overførsel dag 2 eller 3 i henhold til klinisk praksis. Enkelte embryooverførsler er planlagt. Overskydende blastocyster af god kvalitet forglasses på dag 5 eller 6. Overførsel og kryokonservering udføres i henhold til sædvanlig praksis på hvert forsøgssted. I tilfælde med total nedfrysning af alle blastocyster på grund af risikoen for ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS), er kvinder ikke udelukket fra forsøget. I tilfælde, hvor alle blastocyster eller reserveblastocyster er forglasset, overføres disse i efterfølgende FET-cyklusser i henhold til den daglige praksis på hvert forsøgssted (dvs. naturlige cyklusser, substituerede eller stimulerede FET-cyklusser).

Uringraviditetstest eller en serumgraviditetstest udføres 11-16 dage efter embryooverførsel. Hvis graviditet opnås, udføres en transvaginal ultralydsskanning i graviditetsuge 7-9 for at bekræfte en igangværende og intrauterin graviditet.

Kvinder vil blive bedt om at informere klinikken om resultatet af graviditeten, som det er sædvanlig procedure i klinikken.

Resultater:

Se venligst "Resultatmål".

Bivirkninger/risici:

Både IVF og ICSI bruges rutinemæssigt i klinikken til befrugtning af oocytterne. Risikoen for dårlig eller ingen befrugtning af oocytterne eksisterer for både IVF og ICSI. Da begge befrugtningsmetoder er en del af standardbehandlingen i fertilitetsklinikkerne, vurderes risikoen for forsøgsdeltagere ikke at være højere sammenlignet med patienter, der ikke deltager i undersøgelsen.

Etik og godkendelser:

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med de etiske principper i Helsinki-erklæringen.

For godkendelser, se venligst "Tilsyn".