リラグルチドによる糖尿病性神経因性疼痛の改善に関する臨床研究

1. 糖尿病性神経因性疼痛は生活の質に深刻な影響を与え、臨床上の問題は難しく、新しい治療法が緊急に必要とされています。

糖尿病性神経障害は、糖尿病の最も一般的な合併症の 1 つです。 研究者の調査によると、上海のダウンタウンで診断された糖尿病性神経障害の有病率は 61.8% と高いことが示されています。 糖尿病性末梢神経障害の最も一般的なタイプは、糖尿病性神経障害性疼痛 (DNP) の主な原因である遠位対称性多発神経障害です。 糖尿病性神経因性疼痛は、糖尿病患者の約 5 分の 1 に影響を与える可能性があり、日常活動の低下、さらには仕事の喪失、重度のうつ病、生活の質の低下につながる可能性があります。 糖尿病性神経因性疼痛の病因は複雑であり、まだ完全には解明されていないため、利用可能で効果的な治療法が不足しています。 現在、第一選択の臨床治療薬には、プレガバリン、デュロキセチン、アミトリプチリン、ガバペンチン、ベンラファキシンなどがあります。これらの薬は、糖尿病性神経因性疼痛の症状を緩和する場合があり、副作用が多く、困難な問題になっています。臨床治療で。 したがって、糖尿病性神経因性疼痛に効果的な薬を探索することが急務です。

2. 研究者の臨床観察と動物研究は、GLP-1 受容体アゴニスト (リラグルチド) が糖尿病性神経因性疼痛を改善できることを示しています。

1. 糖尿病性神経因性疼痛は、脳のミクログリアに関連しています。 真性糖尿病の動物モデルでは、研究者はミクログリアの異常な活性化の現象を発見しました。 以前の研究では、脊髄レベルのミクログリアの異常な活性化が糖尿病性神経因性疼痛と密接に関連しており、脊髄レベルのミクログリアが痛みの伝達に重要な役割を果たしていることが示されていました。 疼痛ループの中心として、大脳皮質と視床のミクログリアの活動は、糖尿病性神経因性疼痛とはあまり関係がありません。

   したがって、研究者は SD ラットの STZ 誘発糖尿病性神経障害モデルを使用しました。 STZ 注射前 (0 週)、STZ 誘発高血糖後 2、4、6、12 週目。 研究者らは、ラットの体重、血糖値、機械的疼痛および熱的疼痛の疼痛閾値の変化をモニターしました。 研究者らは、[18F] dpa714 特異的マーカー転送タンパク質 TSPO を使用して、脳の PET / CT スキャンを実行し、各脳領域のミクログリアを反映させました。 PET/CTスキャンの後、EMGを使用して末梢神経損傷の程度を評価しました。 結果は、STZ注射後、対照群と比較して、STZ群の血糖が徐々に増加し、血糖の増加に伴い、糖尿病ラットの神経伝導速度が徐々に低下することを示した。 機械的痛みは 4 ～ 6 週間で大幅に減少し、熱的痛みの閾値は 4 週間で大幅に減少し、機械的痛みと熱的痛みの感受性は 12 週間で消失しました。 PET/CTの結果は、皮質、海馬、視床、視床下部、下垂体において、dpa714標準取り込み値が4週目の他の時点よりも有意に高く、対照群よりも有意に高いことを示しました。 相関分析は、熱痛の疼痛閾値が視床および視床下部のミクログリアの活動に有意に関連していることを示しました。 以前の研究では、高血糖が神経因性疼痛を誘発する可能性があることが示されています。 熱性痛覚過敏は高血糖の 4 週間後に発生し、機械的痛覚過敏は 4 ～ 6 週間後に発生します。 PET/CT研究により、糖尿病ラットの脳内のミクログリアの活動が4週目に増加し、ミクログリアの活動が熱痛の発生と有意に関連していることが示されました。 ミクログリアの活動と糖尿病性神経因性疼痛の関係を直接PET/CTで観察したという報告はありません。

2. リラグルチドは、G タンパク質共役受容体である GLP-1 受容体に結合することにより、ミクログリア グルカゴン様ペプチド 1 (GLP-1) 作用の活性化を調節できます。 GLP-1 受容体アゴニストがマクロファージの活性化、脳内のマクロファージとしてのミクログリア、および GLP-1 受容体アゴニストがマクロファージの活性化を改善できることが多数の研究で示されています。 しかし、インビトロで培養されたアストロサイトとミクログリアであるGLP-1類似体がグリア細胞の形態を変化させ、IL-1βを減少させ、cAMPレベルをmRNAレベルで増加させることができることを示した研究はほとんどありません。

   したがって、GLP-1 アゴニストであるリラグルチドが介入薬として選択されました。 BV2 ミクログリア細胞株は、次の処理方法として使用されました。リラグルチドを LPS または高グルコースと共培養し、LPS および高グルコースが活性化を誘導した後にリラグルチドを添加しました。 処理後、細胞の上清中のIL-6およびTNF-αのレベルが観察されました。 結果は、リラグルチドが誘導および活性化の前に事前に添加されたことを示した。 または、BV2 によって放出される IL-6 および TNF - α のレベルは、リラグルチドを使用することによって大幅に減少する可能性があります。 したがって、リラグルチドは、LPS および高グルコース誘導ミクログリア活性化を調節できます。

3. 動物実験は、リラグルチドが糖尿病性神経因性疼痛を改善できることを示しています。 以前の研究に基づいて、研究者は動物レベルでの糖尿病性神経因性疼痛に対するリラグルチドの効果をさらに研究しました。 SDラットを3群に分けた:正常血糖群,生理食塩水対照群および200ug/kg/ジラグルチド注射群。 熱的および機械的痛みの潜伏期間と閾値を毎週監視しました。 糖尿病性神経因性疼痛ラットでは、GLP-1受容体アゴニスト（リラグルチド200ug / kg / D）の末梢注射により、4週間で熱痛閾値、8週間で機械痛閾値が有意に上昇し、疼痛感受性が消失したことが観察されました。通常の生理食塩水対照群とリラグルチド注射群の両方で12週間で。
4. 臨床症例の観察 臨床研究では、研究者は 2 型糖尿病の神経因性疼痛を伴う肥満患者を観察しました。 GLP-1 受容体アゴニストを使用して血糖をコントロールする過程で、痛みの症状も大幅に改善されました。 さらに、臨床研究では、シタグリプチン (生体内で GLP-1 の分解を阻害できる DPP-IV 阻害剤) を使用すると、糖尿病性神経因性疼痛も改善できることが示されました。 しかし、これらの観察と研究には重大な限界があり、人口レベルでの血糖値の低下自体の影響を除外したり、メカニズムを調査したりすることはできません。

3. 糖尿病性神経因性疼痛の改善におけるリラグルチドの臨床研究は、より優れた臨床的価値があります。

研究者らは、リラグルチドがミクログリアの活性化を改善し、動物レベルおよび臨床例で糖尿病性神経因性疼痛を大幅に軽減できることを発見しました。 糖尿病患者の神経因性疼痛を改善するために使用されるリラグルチドの体系的な研究は報告されておらず、この主題はより優れた臨床的価値があります.

したがって、以前の研究に基づいてリラグルチドの血糖降下作用を考慮して、研究者は、この研究で血糖値が基準に達していない糖尿病性神経障害性疼痛患者を選択し、メコバラミン（ガイドラインで推奨されている一般的に使用される薬物の1つ）を投与する予定です.神経障害を治療するための真性糖尿病の予防と治療のため）。 同時に、元の血糖降下療法に基づいて、参加者は、リラグルチドを投与される 1 つのグループと、インスリンの増加/調整を受けるもう 1 つのグループに無作為に分けられました。 3ヶ月後、同様の血糖値の条件下で、2つのグループで糖尿病性神経因性疼痛の改善が観察されました。 この研究の目的は、糖尿病性神経因性疼痛の改善におけるリラグルチドの安全性と有効性を評価することでした。