Klinisk undersøgelse om forbedring af diabetisk neuropatisk smerte med Liraglutid

1. Diabetiske neuropatiske smerter påvirker livskvaliteten alvorligt, kliniske problemer er vanskelige, og der er et presserende behov for nye behandlingsmetoder.

Diabetisk neuropati er en af ​​de mest almindelige komplikationer til diabetes mellitus. Undersøgelsen af ​​efterforskere viser, at forekomsten af ​​diabetisk neuropati diagnosticeret i Shanghais centrum er så høj som 61,8 %. Den mest almindelige type diabetisk perifer neuropati er distal symmetrisk polyneuropati, som er hovedårsagen til diabetisk neuropatisk smerte (DNP). Diabetisk neuropatisk smerte kan påvirke omkring en femtedel af diabetespatienter, hvilket kan føre til et fald i daglige aktiviteter, endda tab af arbejde, alvorlig depression og livskvalitet. Patogenesen af ​​diabetisk neuropatisk smerte er kompleks og endnu ikke helt klarlagt, så der mangler tilgængelig og effektiv behandling. På nuværende tidspunkt omfatter de førstevalgsmedicinske lægemidler pregabalin, duloxetin, amitriptylin, gabapentin og venlafaxin osv., og disse lægemidler lindrer nogle gange symptomerne på diabetiske neuropatiske smerter, der ikke er tydelige, og har flere bivirkninger, hvilket er blevet et vanskeligt problem i klinisk behandling. Derfor er det presserende at udforske effektive lægemidler til diabetisk neuropatisk smerte.

2. Forskernes kliniske observation og dyrestudie viser, at GLP-1-receptoragonisten (liraglutid) kan forbedre diabetisk neuropatisk smerte.

1. Diabetisk neuropatisk smerte er relateret til hjernens mikroglia. I dyremodellen for diabetes mellitus fandt efterforskere fænomenet unormal aktivering af mikroglia. Tidligere undersøgelser viste, at den unormale aktivering af mikroglia på rygmarvsniveau var tæt forbundet med diabetisk neuropatisk smerte, og mikroglia på rygmarvsniveau spillede en vigtig rolle i overførslen af ​​smerte. Som centrum for smertesløjfe er aktiviteten af ​​mikroglia i hjernebarken og thalamus mindre relateret til diabetisk neuropatisk smerte.

   Derfor brugte efterforskere STZ-induceret diabetisk neuropati-model af SD-rotter. Før STZ-injektion (0 uge), i 2., 4., 6. og 12. uge efter STZ-inducerede hyperglykæmi. Efterforskerne overvågede ændringer i kropsvægt, blodsukkerniveau og smertetærskel for mekanisk smerte og termisk smerte hos rotter. Efterforskerne brugte [18F] dpa714-specifikt markøroverførselsprotein TSPO til at udføre PET/CT-scanning af hjernen for at afspejle mikroglia i hvert hjerneområde. Efter PET/CT-scanning blev EMG brugt til at evaluere graden af ​​perifer nerveskade. Resultaterne viste, at efter STZ-injektion, sammenlignet med kontrolgruppen, steg blodsukkeret i STZ-gruppen gradvist, og med stigningen i blodsukkeret faldt nerveledningshastigheden hos diabetiske rotter gradvist. Mekaniske smerter faldt signifikant på 4-6 uger, termisk smertetærskel faldt signifikant på 4 uger, og mekanisk smerte og termisk smertefølsomhed forsvandt på 12 uger. Resultaterne af PET/CT viste, at i cortex, hippocampus, thalamus, hypothalamus og hypofyse var dpa714 standard optagelsesværdi signifikant højere end andre tidspunkter i den fjerde uge og signifikant højere end i kontrolgruppen. Korrelationsanalysen indikerede, at smertetærsklen for termisk smerte var signifikant relateret til aktiviteten af ​​mikroglia i thalamus og hypothalamus. Tidligere undersøgelser har vist, at hyperglykæmi kan fremkalde neuropatisk smerte. Termisk hyperalgesi opstår 4 uger efter hyperglykæmi, mens mekanisk hyperalgesi opstår 4-6 uger. PET/CT-studie viste, at aktiviteten af ​​mikroglia i hjernen hos diabetiske rotter steg i den fjerde uge, og aktiviteten af ​​mikroglia var signifikant relateret til forekomsten af ​​varmesmerter. Det er ikke blevet rapporteret, at forholdet mellem aktiviteten af ​​mikroglia og diabetisk neuropatisk smerte blev observeret direkte af PET/CT.

2. Liraglutid kan regulere aktiveringen af ​​mikroglia. Glukagon-lignende peptid 1 (GLP-1) virker ved at binde sig til GLP-1-receptoren, som er en G-proteinkoblet receptor. En lang række undersøgelser har vist, at GLP-1-receptoragonister kan forbedre aktiveringen af ​​makrofager, mikroglia som makrofager i hjernen, og GLP-1-receptoragonister kan forbedre aktiveringen af ​​makrofager. Imidlertid har få undersøgelser vist, at in vitro dyrkede astrocytter og mikroglia, GLP-1-analoger kan ændre morfologien af ​​gliaceller, reducere IL-1 β og øge cAMP-niveauet på mRNA-niveau.

   Derfor blev liraglutid, GLP-1-agonisten, valgt som interventionslægemidlet. BV2 mikroglia-cellelinje blev brugt som følgende behandlingsmetoder: liraglutid blev dyrket sammen med LPS eller høj glucose, og liraglutid blev tilsat efter LPS og høj glucose-induceret aktivering. Efter behandling blev niveauerne af IL-6 og TNF-a i supernatanten af ​​cellerne observeret. Resultaterne viste, at liraglutid blev tilsat på forhånd før induktion og aktivering. Eller niveauet af IL-6 og TNF-a frigivet af BV2 kunne reduceres væsentligt ved at bruge liraglutid. Derfor kan liraglutid regulere LPS og højglukoseinduceret mikroglia-aktivering.

3. Dyreforsøg viser, at liraglutid kan forbedre diabetiske neuropatiske smerter. På baggrund af tidligere arbejde undersøgte efterforskerne yderligere effekten af ​​liraglutid på diabetisk neuropatisk smerte på dyreniveau. SD-rotter blev opdelt i tre grupper: normal blodsukkergruppe, normal saltvandskontrolgruppe og 200 ug/kg/dliraglutid injektionsgruppe. Latenserne og tærsklerne for termisk og mekanisk smerte blev overvåget ugentligt. Det blev observeret, at for diabetiske neuropatiske smerterotter øgede den perifere injektion af GLP-1-receptoragonist (liraglutid 200 ug/kg/D) den termiske smertetærskel signifikant efter 4 uger, den mekaniske smertetærskel ved 8 uger, og smertefølsomheden forsvandt efter 12 uger i både den normale saltvandskontrolgruppe og liraglutid-injektionsgruppen.
4. Observation af kliniske tilfælde I klinisk arbejde observerede efterforskerne nogle overvægtige patienter med neuropatisk smerte i type 2-diabetes mellitus. I processen med at bruge GLP-1-receptoragonist til at kontrollere blodsukkeret blev smertesymptomerne også væsentligt forbedret. Derudover viste en klinisk undersøgelse, at brugen af ​​sitagliptin (DPP-IV-hæmmer, som kan hæmme nedbrydningen af ​​GLP-1 in vivo) også kan forbedre diabetiske neuropatiske smerter. Disse observationer og undersøgelser har imidlertid betydelige begrænsninger, og udelukker ikke effekten af, at blodsukkeret sænker sig selv i befolkningsniveauet, og heller ikke udforske mekanismen.

3. Den kliniske undersøgelse af liraglutid til forbedring af diabetisk neuropatisk smerte har bedre klinisk værdi.

Forskerne fandt, at liraglutid kan forbedre aktiveringen af ​​mikroglia, og det kan signifikant lindre diabetisk neuropatisk smerte på dyreniveau og kliniske tilfælde. Den systematiske undersøgelse af liraglutid, der anvendes til at forbedre neuropatiske smerter hos diabetespatienter, er ikke blevet rapporteret, og dette emne har bedre klinisk værdi.

I betragtning af den hypoglykæmiske effekt af liraglutid på grundlag af tidligere undersøgelser planlægger efterforskerne derfor at udvælge diabetiske neuropatiske smertepatienter, hvis blodsukker ikke er op til standarden i denne undersøgelse, og give Mecobalamin (et af de almindeligt anvendte lægemidler, der anbefales i retningslinjerne til forebyggelse og behandling af diabetes mellitus til behandling af neuropati). Samtidig blev deltagerne, på baggrund af den oprindelige hypoglykæmiske behandling, tilfældigt opdelt i én gruppe, der fik liraglutid, og den anden gruppe for at få øget/justeret insulin. Efter 3 måneder blev der observeret en forbedring af diabetisk neuropatisk smerte i de to grupper under betingelse af lignende blodsukkerniveau. Formålet med denne undersøgelse var at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​liraglutid til at forbedre diabetisk neuropatisk smerte.