Klinisk studie om forbedring av diabetisk nevropatisk smerte med Liraglutid

1. Diabetisk nevropatisk smerte påvirker livskvaliteten alvorlig, kliniske problemer er vanskelige, og nye behandlingsmetoder er påtrengende.

Diabetisk nevropati er en av de vanligste komplikasjonene til diabetes mellitus. Studien av etterforskere viser at prevalensraten for diabetisk nevropati diagnostisert i Shanghai sentrum er så høy som 61,8 %. Den vanligste typen diabetisk perifer nevropati er distal symmetrisk polynevropati, som er hovedårsaken til diabetisk nevropatisk smerte (DNP). Diabetisk nevropatisk smerte kan påvirke omtrent en femtedel av diabetespasienter, noe som kan føre til reduksjon av daglige aktiviteter, til og med tap av arbeid, alvorlig depresjon og livskvalitet. Patogenesen til diabetisk nevropatisk smerte er kompleks og ennå ikke helt klar, så det er mangel på tilgjengelig og effektiv behandling. For tiden inkluderer de første linjens kliniske behandlingsmedisiner pregabalin, duloksetin, amitriptylin, gabapentin og venlafaksin, etc., og disse legemidlene lindrer noen ganger symptomene på diabetisk nevropatisk smerte som ikke er åpenbare, og har flere bivirkninger, som har blitt et vanskelig problem i klinisk behandling. Derfor haster det å utforske effektive legemidler for diabetisk nevropatisk smerte.

2. Den kliniske observasjonen og dyrestudiene til etterforskerne viser at GLP-1-reseptoragonisten (liraglutid) kan forbedre diabetisk nevropatisk smerte.

1. Diabetisk nevropatisk smerte er relatert til hjernemikroglia. I dyremodellen for diabetes mellitus fant etterforskere fenomenet unormal aktivering av mikroglia. Tidligere studier viste at unormal aktivering av mikroglia på ryggmargsnivå var nært knyttet til diabetisk nevropatisk smerte, og mikroglia på ryggmargsnivå spilte en viktig rolle i overføring av smerte. Som sentrum av smertesløyfen er aktiviteten til mikroglia i hjernebarken og thalamus mindre relatert til diabetisk nevropatisk smerte.

   Derfor brukte etterforskere STZ-indusert diabetisk nevropatimodell av SD-rotter. Før STZ-injeksjon (0 uke), ved 2., 4., 6. og 12. uke etter STZ-induserte hyperglykemi. Etterforskerne overvåket endringene i kroppsvekt, blodsukkernivå og smerteterskel for mekanisk smerte og termisk smerte hos rotter. Etterforskerne brukte [18F] dpa714 spesifikt markøroverføringsprotein TSPO for å utføre PET/CT-skanning av hjernen for å reflektere mikroglia i hvert hjerneområde. Etter PET/CT-skanning ble EMG brukt for å evaluere graden av perifer nerveskade. Resultatene viste at etter STZ-injeksjon, sammenlignet med kontrollgruppen, økte blodsukkeret i STZ-gruppen gradvis, og med økningen av blodsukkeret avtok nerveledningshastigheten til diabetiske rotter gradvis. Mekanisk smerte avtok signifikant i løpet av 4-6 uker, termisk smerteterskel sank signifikant på 4 uker, og mekanisk smerte og termisk smertefølsomhet forsvant i løpet av 12 uker. Resultatene av PET/CT viste at i cortex, hippocampus, thalamus, hypothalamus og hypofyse, var dpa714 standard opptaksverdi signifikant høyere enn andre tidspunkt i den fjerde uken, og signifikant høyere enn i kontrollgruppen. Korrelasjonsanalysen indikerte at smerteterskelen for termisk smerte var signifikant relatert til aktiviteten til mikroglia i thalamus og hypothalamus. Tidligere studier har vist at hyperglykemi kan indusere nevropatisk smerte. Termisk hyperalgesi oppstår 4 uker etter hyperglykemi, mens mekanisk hyperalgesi oppstår 4-6 uker. PET/CT-studie viste at aktiviteten til mikroglia i hjernen til diabetiske rotter økte i den fjerde uken, og aktiviteten til mikroglia var signifikant relatert til forekomsten av varmesmerter. Det er ikke rapportert at forholdet mellom aktiviteten til mikroglia og diabetisk nevropatisk smerte ble observert direkte av PET/CT.

2. Liraglutid kan regulere aktiveringen av mikroglia Glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) virker ved å binde seg til GLP-1-reseptoren, som er en G-proteinkoblet reseptor. Et stort antall studier har vist at GLP-1-reseptoragonister kan forbedre aktiveringen av makrofager, mikroglia som makrofager i hjernen, og GLP-1-reseptoragonister kan forbedre aktiveringen av makrofager. Imidlertid har få studier vist at in vitro dyrkede astrocytter og mikroglia, GLP-1-analoger kan endre morfologien til gliaceller, redusere IL-1 β og øke cAMP-nivået på mRNA-nivå.

   Derfor ble liraglutid, GLP-1-agonisten, valgt som intervensjonsmiddel. BV2 mikroglia cellelinje ble brukt som følgende behandlingsmetoder: liraglutid ble dyrket sammen med LPS eller høy glukose, og liraglutid ble tilsatt etter LPS og høy glukose indusert aktivering. Etter behandling ble nivåene av IL-6 og TNF-a i supernatanten av cellene observert. Resultatene viste at liraglutid ble tilsatt på forhånd før induksjon og aktivering. Eller nivået av IL-6 og TNF - α frigitt av BV2 kan reduseres betydelig ved å bruke liraglutid. Derfor kan liraglutid regulere LPS og høyglukoseindusert mikroglia-aktivering.

3. Dyreforsøk viser at liraglutid kan forbedre diabetisk nevropatisk smerte. På grunnlag av tidligere arbeid studerte etterforskerne videre effekten av liraglutid på diabetisk nevropatisk smerte på dyrenivå. SD-rotter ble delt inn i tre grupper: normal blodsukkergruppe, normal saltvannskontrollgruppe og 200 ug/kg/dliraglutid-injeksjonsgruppe. Latensene og tersklene for termisk og mekanisk smerte ble overvåket ukentlig. Det ble observert at for diabetiske nevropatiske smerterotter økte den perifere injeksjonen av GLP-1-reseptoragonist (liraglutid 200 ug / kg / D) den termiske smerteterskelen signifikant ved 4 uker, den mekaniske smerteterskelen ved 8 uker, og smertefølsomheten forsvant. ved 12 uker i både normal saltvannskontrollgruppen og liraglutidinjeksjonsgruppen.
4. Observasjon av kliniske tilfeller I klinisk arbeid observerte etterforskerne noen overvektige pasienter med nevropatiske smerter ved type 2 diabetes mellitus. I prosessen med å bruke GLP-1-reseptoragonist for å kontrollere blodsukkeret, ble symptomene på smerte også betydelig forbedret. I tillegg viste en klinisk studie at bruk av sitagliptin (DPP-IV-hemmer, som kan hemme nedbrytningen av GLP-1 in vivo) også kan forbedre diabetisk nevropatisk smerte. Disse observasjonene og studiene har imidlertid betydelige begrensninger, og utelukker ikke effekten av at blodsukkeret senker seg selv i populasjonsnivået, og heller ikke undersøker mekanismen.

3. Den kliniske studien av liraglutid for å forbedre diabetisk nevropatisk smerte har bedre klinisk verdi.

Etterforskerne fant at liraglutid kan forbedre aktiveringen av mikroglia, og det kan betydelig lindre diabetisk nevropatisk smerte på dyrenivå og kliniske tilfeller. Den systematiske studien av liraglutid brukt for å forbedre nevropatiske smerter hos diabetespasienter er ikke rapportert, og dette emnet har bedre klinisk verdi.

Derfor, med tanke på den hypoglykemiske effekten av liraglutid på grunnlag av tidligere studier, planlegger forskerne å velge pasienter med diabetisk nevropatisk smerte hvis blodsukker ikke er opp til standarden i denne studien, og gi Mecobalamin (et av de vanligste legemidlene anbefalt i retningslinjene for forebygging og behandling av diabetes mellitus for å behandle nevropati). Samtidig, på grunnlag av den opprinnelige hypoglykemiske behandlingen, ble deltakerne tilfeldig delt inn i en gruppe som skulle gis liraglutid og den andre gruppen for å få økt/justert insulin. Etter 3 måneder ble forbedringen av diabetisk nevropatisk smerte observert i de to gruppene under tilstanden med lignende blodsukkernivå. Hensikten med denne studien var å evaluere sikkerheten og effekten av liraglutid for å forbedre diabetisk nevropatisk smerte.