Klinická studie o zlepšení diabetické neuropatické bolesti liraglutidem

1. Diabetická neuropatická bolest vážně ovlivňuje kvalitu života, klinické problémy jsou obtížné a nové léčebné metody jsou naléhavě potřeba.

Diabetická neuropatie je jednou z nejčastějších komplikací diabetes mellitus. Studie výzkumníků ukazuje, že prevalence diabetické neuropatie diagnostikované v centru Šanghaje je až 61,8 %. Nejčastějším typem diabetické periferní neuropatie je distální symetrická polyneuropatie, která je hlavní příčinou diabetické neuropatické bolesti (DNP). Diabetická neuropatická bolest může postihnout asi pětinu diabetiků, což může vést k úbytku denních aktivit, až ztrátě práce, těžkým depresím a kvalitě života. Patogeneze diabetické neuropatické bolesti je komplexní a dosud ne zcela objasněná, takže dostupná a účinná léčba chybí. V současné době mezi léky první linie klinické léčby patří pregabalin, duloxetin, amitriptylin, gabapentin a venlafaxin atd., přičemž tyto léky někdy zmírňují příznaky diabetické neuropatické bolesti, které nejsou patrné, a mají více nežádoucích účinků, což se stalo obtížným problémem v klinické léčbě. Proto je naléhavé prozkoumat účinné léky na diabetickou neuropatickou bolest.

2. Klinické pozorování a studie na zvířatech výzkumníků ukazují, že agonista receptoru GLP-1 (liraglutid) může zlepšit diabetickou neuropatickou bolest.

1. Diabetická neuropatická bolest souvisí s mozkovou mikroglií. Na zvířecím modelu diabetes mellitus výzkumníci zjistili fenomén abnormální aktivace mikroglií. Předchozí studie ukázaly, že abnormální aktivace mikroglií na úrovni míchy úzce souvisí s diabetickou neuropatickou bolestí a mikroglie na úrovni míchy hrály důležitou roli v přenosu bolesti. Jako centrum smyčky bolesti má aktivita mikroglií v mozkové kůře a thalamu menší vztah k diabetické neuropatické bolesti.

   Proto výzkumníci použili model diabetické neuropatie indukované STZ u SD potkanů. Před injekcí STZ (0 týden), ve 2., 4., 6. a 12. týdnu po STZ vyvolané hyperglykémii. Výzkumníci sledovali změny tělesné hmotnosti, hladiny glukózy v krvi a prahu bolesti mechanické bolesti a tepelné bolesti u potkanů. Výzkumníci použili [18F] dpa714 specifický markerový přenosový protein TSPO k provedení PET/CT skenu mozku, aby odráželi mikroglie v každé oblasti mozku. Po PET/CT skenu bylo k hodnocení stupně poškození periferních nervů použito EMG. Výsledky ukázaly, že po injekci STZ ve srovnání s kontrolní skupinou se hladina glukózy v krvi skupiny STZ postupně zvyšovala a se zvýšením glukózy v krvi se rychlost nervového vedení u diabetických potkanů ​​postupně snižovala. Mechanická bolest se významně snížila za 4-6 týdnů, práh tepelné bolesti se významně snížil za 4 týdny a mechanická bolest a citlivost na tepelnou bolest zmizely za 12 týdnů. Výsledky PET/CT ukázaly, že v kortexu, hipokampu, thalamu, hypotalamu a hypofýze byla hodnota standardního vychytávání dpa714 významně vyšší než v jiných časových bodech ve čtvrtém týdnu a významně vyšší než v kontrolní skupině. Korelační analýza ukázala, že práh bolesti tepelné bolesti významně souvisí s aktivitou mikroglií v thalamu a hypotalamu. Předchozí studie ukázaly, že hyperglykémie může vyvolat neuropatickou bolest. Tepelná hyperalgezie nastává 4 týdny po hyperglykémii, zatímco mechanická hyperalgezie nastává 4-6 týdnů. PET/CT studie ukázala, že aktivita mikroglií v mozku diabetických potkanů ​​se ve čtvrtém týdnu zvýšila a aktivita mikroglií významně souvisela s výskytem bolesti z horka. Nebylo popsáno, že by vztah mezi aktivitou mikroglií a diabetickou neuropatickou bolestí byl přímo pozorován pomocí PET/CT.

2. Liraglutid může regulovat aktivaci mikroglie Glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) působí vazbou na receptor GLP-1, což je receptor spojený s G proteinem. Velké množství studií prokázalo, že agonisté receptoru GLP-1 mohou zlepšit aktivaci makrofágů, mikroglie jako makrofágy v mozku a agonisté receptoru GLP-1 mohou zlepšit aktivaci makrofágů. Několik studií však ukázalo, že in vitro kultivované astrocyty a mikroglie, analogy GLP-1 mohou změnit morfologii gliových buněk, snížit IL-1 β a zvýšit hladinu cAMP na úrovni mRNA.

   Proto byl jako intervenční lék zvolen liraglutid, agonista GLP-1. Buněčná linie mikroglie BV2 byla použita jako následující léčebné metody: liraglutid byl společně kultivován s LPS nebo vysokým obsahem glukózy a liraglutid byl přidán po aktivaci vyvolané LPS a vysokým obsahem glukózy. Po ošetření byly pozorovány hladiny IL-6 a TNF-a v supernatantu buněk. Výsledky ukázaly, že liraglutid byl přidán předem před indukcí a aktivací. Nebo by hladina IL-6 a TNF-α uvolněná BV2 mohla být významně snížena použitím liraglutidu. Proto může liraglutid regulovat LPS a aktivaci mikroglií indukovanou vysokou glukózou.

3. Pokusy na zvířatech ukazují, že liraglutid může zlepšit diabetickou neuropatickou bolest. Na základě předchozí práce výzkumníci dále studovali účinek liraglutidu na diabetickou neuropatickou bolest na úrovni zvířat. SD potkani byli rozděleni do tří skupin: skupina s normální hladinou glukózy v krvi, kontrolní skupina s normálním fyziologickým roztokem a skupina s injekcí 200 ug/kg/dliraglutidu. Latence a prahy tepelné a mechanické bolesti byly sledovány týdně. Bylo pozorováno, že u potkanů ​​s diabetickou neuropatickou bolestí periferní injekce agonisty receptoru GLP-1 (liraglutid 200 ug/kg/D) významně zvýšila práh tepelné bolesti po 4 týdnech, práh mechanické bolesti po 8 týdnech a citlivost na bolest zmizela. ve 12. týdnu jak ve skupině s normálním fyziologickým roztokem, tak ve skupině s injekcí liraglutidu.
4. Pozorování klinických případů V klinické práci vyšetřovatelé pozorovali některé obézní pacienty s neuropatickou bolestí u diabetes mellitus 2. typu. V procesu použití agonisty receptoru GLP-1 ke kontrole glukózy v krvi se také významně zlepšily symptomy bolesti. Kromě toho klinická studie ukázala, že použití sitagliptinu (inhibitor DPP-IV, který může in vivo inhibovat degradaci GLP-1) může také zlepšit diabetickou neuropatickou bolest. Tato pozorování a studie však mají významná omezení, nevylučující účinek samotného snižování hladiny glukózy v krvi v populační úrovni ani zkoumání mechanismu.

3. Klinická studie liraglutidu při zmírňování diabetické neuropatické bolesti má lepší klinickou hodnotu.

Výzkumníci zjistili, že liraglutid může zlepšit aktivaci mikroglií a může významně zmírnit diabetickou neuropatickou bolest na úrovni zvířat a klinických případů. Systematická studie liraglutidu používaného ke zlepšení neuropatické bolesti u diabetických pacientů nebyla popsána a tento subjekt má lepší klinickou hodnotu.

S ohledem na hypoglykemický účinek liraglutidu na základě předchozích studií proto vědci plánují vybrat pacienty s diabetickou neuropatickou bolestí, jejichž hladina cukru v krvi není v této studii na standardní úrovni, a podat jim Mecobalamin (jeden z běžně používaných léků doporučených v pokynech pro prevenci a léčbu diabetes mellitus k léčbě neuropatie). Zároveň na základě původní hypoglykemické léčby byli účastníci náhodně rozděleni do jedné skupiny, které byl podáván liraglutid, a druhé skupiny na zvýšení/úpravu inzulínu. Po 3 měsících bylo pozorováno zlepšení diabetické neuropatické bolesti u dvou skupin za podmínek podobné hladiny glukózy v krvi. Účelem této studie bylo vyhodnotit bezpečnost a účinnost liraglutidu při zlepšování diabetické neuropatické bolesti.