Liraglutidin kliininen tutkimus diabeettisen neuropaattisen kivun parantamisesta

1. Diabeettinen neuropaattinen kipu vaikuttaa vakavasti elämänlaatuun, kliiniset ongelmat ovat vaikeita ja uusia hoitomenetelmiä tarvitaan kipeästi.

Diabeettinen neuropatia on yksi yleisimmistä diabetes mellituksen komplikaatioista. Tutkijoiden tutkimus osoittaa, että Shanghain keskustassa diagnosoidun diabeettisen neuropatian esiintyvyys on jopa 61,8 prosenttia. Yleisin diabeettisen perifeerisen neuropatian tyyppi on distaalinen symmetrinen polyneuropatia, joka on diabeettisen neuropaattisen kivun (DNP) pääsyy. Diabeettinen neuropaattinen kipu voi koskea noin viidesosaa diabeetikoista, mikä voi johtaa päivittäisten toimintojen vähenemiseen, jopa työn menetyksiin, vakavaan masennukseen ja elämänlaatuun. Diabeettisen neuropaattisen kivun patogeneesi on monimutkainen eikä vielä täysin selvä, joten saatavilla olevaa ja tehokasta hoitoa ei ole. Tällä hetkellä ensilinjan kliinisen hoidon lääkkeitä ovat pregabaliini, duloksetiini, amitriptyliini, gabapentiini ja venlafaksiini jne., ja nämä lääkkeet joskus lievittävät diabeettisen neuropaattisen kivun oireita, jotka eivät ole ilmeisiä, ja niillä on enemmän sivuvaikutuksia, joista on tullut vaikea ongelma. kliinisessä hoidossa. Siksi on kiireellisesti tutkittava tehokkaita lääkkeitä diabeettiseen neuropaattiseen kipuun.

2. Tutkijoiden kliiniset havainnot ja eläintutkimukset osoittavat, että GLP-1-reseptoriagonisti (liraglutidi) voi parantaa diabeettista neuropaattista kipua.

1. Diabeettinen neuropaattinen kipu liittyy aivojen mikrogliaan. Diabetes mellituksen eläinmallissa tutkijat havaitsivat mikroglian epänormaalin aktivoitumisen ilmiön. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että mikroglian epänormaali aktivaatio selkäytimen tasolla liittyi läheisesti diabeettiseen neuropaattiseen kipuun, ja selkäytimen tasolla olevalla mikroglialla oli tärkeä rooli kivun siirtymisessä. Kipusilmukan keskuksena mikroglian aktiivisuus aivokuoressa ja talamuksessa on vähemmän yhteydessä diabeettiseen neuropaattiseen kipuun.

   Siksi tutkijat käyttivät STZ-indusoitua diabeettisen neuropatian mallia SD-rotista. Ennen STZ-injektiota (0 viikkoa), 2., 4., 6. ja 12. viikolla STZ:n aiheuttaman hyperglykemian jälkeen. Tutkijat seurasivat rottien ruumiinpainon, verensokeritason sekä mekaanisen kivun ja lämpökivun kipukynnystä. Tutkijat käyttivät [18F] dpa714-spesifistä markkerinsiirtoproteiinia TSPO:ta aivojen PET/CT-skannauksen suorittamiseen mikroglian heijastamiseksi kullakin aivoalueella. PET/CT-skannauksen jälkeen EMG:tä käytettiin ääreishermovaurion asteen arvioimiseen. Tulokset osoittivat, että STZ-injektion jälkeen STZ-ryhmän verensokeri nousi asteittain verrokkiryhmään verrattuna ja verensokerin noustessa diabeettisten rottien hermojohtamisnopeus laski vähitellen. Mekaaninen kipu väheni merkittävästi 4-6 viikossa, lämpökipukynnys laski merkittävästi 4 viikossa ja mekaaninen kipu ja lämpökipuherkkyys hävisivät 12 viikossa. PET/CT-tulokset osoittivat, että aivokuoressa, hippokampuksessa, talamuksessa, hypotalamuksessa ja aivolisäkkeessä dpa714:n standardi kertymäarvo oli merkittävästi korkeampi kuin muissa aikapisteissä neljännellä viikolla ja merkittävästi korkeampi kuin kontrolliryhmässä. Korrelaatioanalyysi osoitti, että lämpökivun kipukynnys liittyi merkittävästi talamuksen ja hypotalamuksen mikroglian aktiivisuuteen. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että hyperglykemia voi aiheuttaa neuropaattista kipua. Terminen hyperalgesia ilmenee 4 viikkoa hyperglykemian jälkeen, kun taas mekaaninen hyperalgesia tapahtuu 4-6 viikkoa. PET/CT-tutkimus osoitti, että mikroglian aktiivisuus diabeettisten rottien aivoissa lisääntyi neljännellä viikolla, ja mikroglian aktiivisuus liittyi merkittävästi lämpökivun esiintymiseen. Ei ole raportoitu, että mikroglian aktiivisuuden ja diabeettisen neuropaattisen kivun välistä suhdetta havaittiin suoraan PET/CT:llä.

2. Liraglutidi voi säädellä mikroglian aktivaatiota. Glukagonin kaltainen peptidi 1 (GLP-1) toimii sitoutumalla GLP-1-reseptoriin, joka on G-proteiiniin kytketty reseptori. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että GLP-1-reseptoriagonistit voivat parantaa makrofagien aktivaatiota, mikrogliat makrofageina aivoissa ja GLP-1-reseptoriagonistit voivat parantaa makrofagien aktivaatiota. Harvat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että in vitro viljellyt astrosyytit ja mikrogliat, GLP-1-analogit voivat muuttaa gliasolujen morfologiaa, vähentää IL-1 β:ta ja lisätä cAMP-tasoa mRNA-tasolla.

   Siksi liraglutidi, GLP-1-agonisti, valittiin interventiolääkkeeksi. BV2-mikrogliasolulinjaa käytettiin seuraavina hoitomenetelminä: liraglutidia viljeltiin yhdessä LPS:n tai korkean glukoosin kanssa, ja liraglutidia lisättiin LPS:n ja korkean glukoosin aiheuttaman aktivaation jälkeen. Käsittelyn jälkeen havaittiin IL-6:n ja TNF-a:n tasot solujen supernatantissa. Tulokset osoittivat, että liraglutidia lisättiin etukäteen ennen induktiota ja aktivointia. Tai BV2:n vapauttaman IL-6:n ja TNF-a:n tasoa voitaisiin vähentää merkittävästi käyttämällä liraglutidia. Siksi liraglutidi voi säädellä LPS:ää ja korkean glukoosin aiheuttamaa mikrogliaaktivaatiota.

3. Eläinkokeet osoittavat, että liraglutidi voi parantaa diabeettista neuropaattista kipua. Aiemman työn perusteella tutkijat jatkoivat liraglutidin vaikutusta diabeettiseen neuropaattiseen kipuun eläintasolla. SD-rotat jaettiin kolmeen ryhmään: normaali verensokeriryhmä, normaali suolaliuoskontrolliryhmä ja 200 ug/kg/dliraglutidi-injektioryhmä. Lämpö- ja mekaanisen kivun latenssit ja kynnykset seurattiin viikoittain. Havaittiin, että diabeettisten neuropaattisten kipurottien kohdalla GLP-1-reseptoriagonistin (liraglutidi 200 ug/kg/D) perifeerinen injektio nosti merkittävästi lämpökipukynnystä 4 viikon kohdalla, mekaanista kipukynnystä 8 viikon kohdalla ja kipuherkkyys hävisi. viikon 12 kohdalla sekä normaalissa suolaliuoskontrolliryhmässä että liraglutidi-injektioryhmässä.
4. Kliinisten tapausten havainnointi Kliinisessä työssä tutkijat havaitsivat joitakin ylipainoisia potilaita, joilla oli neuropaattista kipua tyypin 2 diabetes mellituksessa. GLP-1-reseptoriagonistia käytettäessä verensokerin säätelyyn myös kivun oireet paranivat merkittävästi. Lisäksi kliininen tutkimus osoitti, että sitagliptiinin (DPP-IV:n estäjä, joka voi estää GLP-1:n hajoamista in vivo) käyttö voi myös parantaa diabeettista neuropaattista kipua. Näillä havainnoilla ja tutkimuksilla on kuitenkin merkittäviä rajoituksia, jotka eivät sulje pois verensokerin itseään alentavaa vaikutusta väestötasoon eikä mekanismin tutkimista.

3. Liraglutidin kliinisellä tutkimuksella diabeettisen neuropaattisen kivun lievittämisessä on parempi kliininen arvo.

Tutkijat havaitsivat, että liraglutidi voi parantaa mikroglian aktivaatiota ja lievittää merkittävästi diabeettista neuropaattista kipua eläintasolla ja kliinisissä tapauksissa. Diabeettisten potilaiden neuropaattisen kivun lievittämiseen käytetyn liraglutidin systemaattista tutkimusta ei ole raportoitu, ja tällä kohteella on parempi kliininen arvo.

Tästä syystä, kun otetaan huomioon liraglutidin hypoglykeeminen vaikutus aikaisempien tutkimusten perusteella, tutkijat aikovat valita diabeettista neuropaattista kipua aiheuttavat potilaat, joiden verensokeri ei ole tässä tutkimuksessa standardin mukainen, ja antaa Mekobalamiinia (yksi yleisimmin käytetyistä lääkkeistä, joita suositellaan ohjeissa diabetes mellituksen ehkäisyyn ja hoitoon neuropatian hoitoon). Samanaikaisesti osallistujat jaettiin alkuperäisen hypoglykeemisen hoidon perusteella satunnaisesti yhteen ryhmään, jolle annettiin liraglutidia ja toiseen ryhmään, jolle lisätty/säädetty insuliinia. Kolmen kuukauden kuluttua havaittiin diabeettisen neuropaattisen kivun paraneminen kahdessa ryhmässä samanlaisten verensokeritasojen olosuhteissa. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida liraglutidin turvallisuutta ja tehoa diabeettisen neuropaattisen kivun lievittämisessä.