Badanie kliniczne dotyczące poprawy bólu w neuropatii cukrzycowej przez liraglutyd

1. Ból w neuropatii cukrzycowej poważnie wpływa na jakość życia, problemy kliniczne są trudne, a nowe metody leczenia są pilnie potrzebne.

Neuropatia cukrzycowa jest jednym z najczęstszych powikłań cukrzycy. Z badania badaczy wynika, że ​​częstość występowania neuropatii cukrzycowej zdiagnozowanej w centrum Szanghaju wynosi aż 61,8%. Najczęstszym typem obwodowej neuropatii cukrzycowej jest dystalna polineuropatia symetryczna, która jest główną przyczyną bólu w neuropatii cukrzycowej (DNP). Ból w neuropatii cukrzycowej może dotyczyć około jednej piątej pacjentów z cukrzycą, co może prowadzić do zmniejszenia codziennej aktywności, a nawet utraty pracy, ciężkiej depresji i jakości życia. Patogeneza bólu w neuropatii cukrzycowej jest złożona i nie do końca wyjaśniona, dlatego brakuje dostępnego i skutecznego leczenia. Obecnie do leków pierwszego rzutu w leczeniu klinicznym należą pregabalina, duloksetyna, amitryptylina, gabapentyna i wenlafaksyna itp., a leki te czasami łagodzą objawy bólu w neuropatii cukrzycowej, które nie są oczywiste i mają więcej skutków ubocznych, co stało się trudnym problemem w leczeniu klinicznym. Dlatego też pilne jest poszukiwanie skutecznych leków na ból w neuropatii cukrzycowej.

2. Obserwacje kliniczne i badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że agonista receptora GLP-1 (liraglutyd) może złagodzić ból w neuropatii cukrzycowej.

1. Cukrzycowy ból neuropatyczny jest związany z mikroglejem mózgu. W zwierzęcym modelu cukrzycy badacze odkryli zjawisko nieprawidłowej aktywacji mikrogleju. Wcześniejsze badania wykazały, że nieprawidłowa aktywacja mikrogleju na poziomie rdzenia kręgowego była ściśle związana z bólem w neuropatii cukrzycowej, a mikroglej na poziomie rdzenia kręgowego odgrywał ważną rolę w przenoszeniu bólu. Jako centrum pętli bólu aktywność mikrogleju w korze mózgowej i wzgórzu jest mniej związana z bólem w neuropatii cukrzycowej.

   Dlatego badacze wykorzystali model neuropatii cukrzycowej wywołanej STZ u szczurów SD. Przed wstrzyknięciem STZ (tydzień 0), w 2, 4, 6 i 12 tygodniu po hiperglikemii wywołanej przez STZ. Badacze monitorowali zmiany masy ciała, poziomu glukozy we krwi oraz progu bólu mechanicznego i termicznego u szczurów. Badacze wykorzystali specyficzne dla [18F] dpa714 białko przenoszące znaczniki TSPO do przeprowadzenia skanowania PET/CT mózgu w celu odzwierciedlenia mikrogleju w każdym obszarze mózgu. Po badaniu PET/TK zastosowano EMG do oceny stopnia uszkodzenia nerwów obwodowych. Wyniki wykazały, że po wstrzyknięciu STZ, w porównaniu z grupą kontrolną, poziom glukozy we krwi w grupie STZ stopniowo wzrastał, a wraz ze wzrostem poziomu glukozy we krwi szybkość przewodzenia nerwów u szczurów z cukrzycą stopniowo malała. Ból mechaniczny znacznie się zmniejszył w ciągu 4-6 tygodni, próg bólu termicznego znacznie się zmniejszył w ciągu 4 tygodni, a ból mechaniczny i wrażliwość na ból termiczny zniknęły w ciągu 12 tygodni. Wyniki badania PET/CT wykazały, że w korze mózgowej, hipokampie, wzgórzu, podwzgórzu i przysadce wartość wychwytu standardowego dpa714 była istotnie wyższa niż w innych punktach czasowych w czwartym tygodniu i istotnie wyższa niż w grupie kontrolnej. Analiza korelacji wykazała, że ​​próg bólu termicznego był istotnie związany z aktywnością mikrogleju we wzgórzu i podwzgórzu. Wcześniejsze badania wykazały, że hiperglikemia może wywoływać ból neuropatyczny. Przeczulica termiczna pojawia się 4 tygodnie po hiperglikemii, podczas gdy przeczulica mechaniczna pojawia się 4-6 tygodni. Badanie PET/CT wykazało, że aktywność mikrogleju w mózgu szczurów z cukrzycą wzrosła w czwartym tygodniu, a aktywność mikrogleju była istotnie związana z występowaniem bólu cieplnego. Nie doniesiono, aby związek między aktywnością mikrogleju a cukrzycowym bólem neuropatycznym był bezpośrednio obserwowany za pomocą PET/CT.

2. Liraglutyd może regulować aktywację mikrogleju. Glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1) działa poprzez wiązanie się z receptorem GLP-1, który jest receptorem sprzężonym z białkiem G. Wiele badań wykazało, że agoniści receptora GLP-1 mogą poprawić aktywację makrofagów, mikrogleju jako makrofagów w mózgu, a agoniści receptora GLP-1 mogą poprawić aktywację makrofagów. Jednak niewiele badań wykazało, że hodowane in vitro astrocyty i mikroglej, analogi GLP-1, mogą zmieniać morfologię komórek glejowych, zmniejszać poziom IL-1 β i zwiększać poziom cAMP na poziomie mRNA.

   Dlatego jako lek interwencyjny wybrano liraglutyd, agonistę GLP-1. Linię komórek mikrogleju BV2 zastosowano w następujących metodach leczenia: liraglutyd hodowano razem z LPS lub wysoką glukozą, a liraglutyd dodawano po aktywacji indukowanej LPS i wysoką glukozą. Po traktowaniu obserwowano poziomy IL-6 i TNF-α w supernatancie komórek. Wyniki pokazały, że liraglutyd dodano wcześniej przed indukcją i aktywacją. Lub poziom IL-6 i TNF-α uwalnianych przez BV2 można znacznie zmniejszyć stosując liraglutyd. Dlatego liraglutyd może regulować aktywację mikrogleju wywołaną przez LPS i wysoki poziom glukozy.

3. Doświadczenia na zwierzętach pokazują, że liraglutyd może złagodzić ból w neuropatii cukrzycowej. Na podstawie wcześniejszych prac badacze dalej badali wpływ liraglutydu na ból w neuropatii cukrzycowej na poziomie zwierzęcym. Szczury SD podzielono na trzy grupy: grupę kontrolną z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi, grupę kontrolną z normalnym roztworem soli fizjologicznej i grupę z iniekcją 200 μg/kg dliraglutydu. Opóźnienia i progi bólu termicznego i mechanicznego monitorowano co tydzień. Zaobserwowano, że u szczurów z bólem w neuropatii cukrzycowej obwodowe wstrzyknięcie agonisty receptora GLP-1 (liraglutyd 200 ug/kg/d) znacznie zwiększyło próg bólu termicznego po 4 tygodniach, próg bólu mechanicznego po 8 tygodniach, a wrażliwość na ból zniknęła po 12 tygodniach zarówno w grupie kontrolnej normalnej soli fizjologicznej, jak iw grupie otrzymującej wstrzyknięcie liraglutydu.
4. Obserwacja przypadków klinicznych W pracy klinicznej badacze obserwowali niektórych otyłych pacjentów z bólem neuropatycznym w cukrzycy typu 2. W procesie stosowania agonisty receptora GLP-1 do kontroli poziomu glukozy we krwi, znacznie poprawiły się również objawy bólowe. Ponadto badanie kliniczne wykazało, że stosowanie sitagliptyny (inhibitor DPP-IV, który może hamować degradację GLP-1 in vivo) może również złagodzić ból w neuropatii cukrzycowej. Jednak te obserwacje i badania mają istotne ograniczenia, nie wykluczając wpływu samoczynnego obniżania się glukozy we krwi na poziomie populacji ani nie badając mechanizmu.

3. Badanie kliniczne liraglutydu w łagodzeniu bólu w neuropatii cukrzycowej ma większą wartość kliniczną.

Badacze odkryli, że liraglutyd może poprawić aktywację mikrogleju i może znacznie złagodzić ból neuropatyczny na poziomie zwierząt iw przypadkach klinicznych. Nie opisano systematycznych badań liraglutydu stosowanego w celu złagodzenia bólu neuropatycznego u pacjentów z cukrzycą, a przedmiot ten ma większą wartość kliniczną.

Dlatego biorąc pod uwagę hipoglikemiczne działanie liraglutydu na podstawie wcześniejszych badań, badacze planują wybrać pacjentów z cukrzycowym bólem neuropatycznym, u których poziom cukru we krwi nie spełnia normy w tym badaniu, i podać mekobalaminę (jeden z powszechnie stosowanych leków zalecanych w wytycznych). w profilaktyce i leczeniu cukrzycy w leczeniu neuropatii). Jednocześnie, na podstawie pierwotnego leczenia hipoglikemizującego, uczestników podzielono losowo na jedną grupę, której podawano liraglutyd, a drugą na zwiększoną/dostosowaną insulinę. Po 3 miesiącach zaobserwowano poprawę bólu w neuropatii cukrzycowej w obu grupach przy zbliżonym stężeniu glukozy we krwi. Celem tego badania była ocena bezpieczeństwa i skuteczności liraglutydu w łagodzeniu bólu w neuropatii cukrzycowej.