Liraglutide에 의한 당뇨병성 신경병성 통증의 개선에 관한 임상연구

1. 당뇨병성 신경병증성 통증은 삶의 질에 심각한 영향을 미치며, 임상적 문제가 어렵고 새로운 치료 방법이 절실히 요구된다.

당뇨병성 신경병증은 당뇨병의 가장 흔한 합병증 중 하나입니다. 조사자들의 연구에 따르면 상하이 시내에서 진단된 당뇨병성 신경병증의 유병률은 61.8%에 이릅니다. 당뇨병성 말초 신경병증의 가장 흔한 유형은 당뇨병성 신경병성 통증(DNP)의 주요 원인인 원위 대칭 다발신경병증입니다. 당뇨병성 신경병성 통증은 당뇨병 환자의 약 1/5에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 일상 활동의 감소, 심지어 실직, 심한 우울증 및 삶의 질로 이어질 수 있습니다. 당뇨병성 신경병성 통증의 병인은 복잡하고 아직 완전히 명확하지 않기 때문에 이용 가능하고 효과적인 치료법이 부족합니다. 현재 1차 임상치료제로는 pregabalin, duloxetine, amitriptyline, gabapentin, venlafaxine 등이 있으며, 이들 약물은 간혹 자명하지 않은 당뇨병성 신경병증성 통증의 증상을 완화시키고 부작용이 많아 어려운 문제가 되고 있다. 임상 치료 중. 따라서 당뇨병성 신경병증성 통증에 효과적인 약물 탐색이 시급한 실정이다.

2. 조사자의 임상 관찰 및 동물 연구에서 GLP-1 수용체 작용제(liraglutide)가 당뇨병성 신경병증성 통증을 개선할 수 있음을 보여줍니다.

1. 당뇨병성 신경병성 통증은 뇌 미세아교세포와 관련이 있습니다. 당뇨병 동물모델에서 연구진은 미세아교세포가 비정상적으로 활성화되는 현상을 발견했다. 이전 연구에서는 척수 수준의 미세아교세포의 비정상적인 활성화가 당뇨병성 신경병성 통증과 밀접한 관련이 있으며, 척수 수준의 미세아교세포가 통증 전달에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었다. 통증 루프의 중심으로서 대뇌 피질 및 시상에 있는 미세아교세포의 활동은 당뇨병성 신경병성 통증과 관련이 적습니다.

   따라서 연구자들은 SD 쥐의 STZ 유도 당뇨병성 신경병증 모델을 사용했습니다. STZ 투여 전(0주), STZ 투여 후 2주, 4주, 6주 및 12주째에 고혈당증이 유발되었습니다. 연구자들은 쥐의 체중, 혈당 수준, 기계적 통증 및 열 통증의 통증 역치의 변화를 모니터링했습니다. 연구자들은 [18F]dpa714 특이적 마커 전달 단백질 TSPO를 사용하여 각 뇌 영역에서 미세아교세포를 반영하기 위해 뇌의 PET/CT 스캔을 수행했습니다. PET/CT 스캔 후 EMG를 이용하여 말초신경 손상 정도를 평가하였다. 그 결과 STZ 주사 후 대조군에 비해 STZ군의 혈당이 점차 증가하였고, 혈당이 증가함에 따라 당뇨병 쥐의 신경 전도 속도가 점차 감소하는 것으로 나타났다. 기계적 통증은 4-6주에 유의하게 감소했고, 열 통증 역치는 4주에 유의하게 감소했으며, 기계적 통증과 열 통증 감도는 12주에 사라졌습니다. PET/CT 결과 피질, 해마, 시상, 시상하부, 뇌하수체에서 dpa714 표준섭취값이 4주차에 다른 시점보다 유의하게 높았고, 대조군보다 유의적으로 높았다. 상관관계 분석 결과 열 통증의 통증 역치는 시상 및 시상하부에서 미세아교세포의 활동과 유의한 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 이전 연구에서는 고혈당증이 신경병성 통증을 유발할 수 있음을 보여주었습니다. 열적 통각과민은 고혈당 후 4주 후에 발생하는 반면, 기계적 통각과민은 4-6주 후에 발생합니다. PET/CT 연구는 당뇨병 쥐의 뇌에서 미세아교세포의 활동이 4주차에 증가했으며, 미세아교세포의 활동이 열통 발생과 유의한 관련이 있음을 보여주었습니다. 미세아교세포의 활성과 당뇨병성 신경병성 통증의 관계를 PET/CT로 직접 관찰한 보고는 없다.

2. 리라글루타이드는 미세아교세포의 활성화를 조절할 수 있습니다. 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1)은 G 단백질 결합 수용체인 GLP-1 수용체에 결합하여 작용합니다. 많은 연구에서 GLP-1 수용체 작용제가 뇌의 대식세포인 대식세포, 미세아교세포의 활성화를 개선할 수 있고 GLP-1 수용체 작용제가 대식세포의 활성화를 개선할 수 있음을 보여주었습니다. 그러나, 시험관내 배양된 성상세포 및 미세아교세포, GLP-1 유사체가 아교세포의 형태를 변화시키고, IL-1β를 감소시키고, mRNA 수준에서 cAMP 수준을 증가시킬 수 있다는 연구는 거의 없다.

   따라서 GLP-1 작용제인 liraglutide가 중재 약물로 선정되었다. BV2 미세아교세포 세포주는 다음과 같은 치료 방법으로 사용되었다: liraglutide는 LPS 또는 고혈당과 함께 배양되었고, liraglutide는 LPS 및 고혈당 유도 활성화 후에 첨가되었다. 처리 후, 세포 상청액에서 IL-6 및 TNF-α의 수준을 관찰하였다. 결과는 유도 및 활성화 전에 liraglutide가 미리 추가되었음을 보여주었습니다. 또는 BV2에 의해 방출되는 IL-6 및 TNF-α의 수준은 liraglutide를 사용하여 상당히 감소될 수 있습니다. 따라서 liraglutide는 LPS와 높은 포도당 유발 소교 세포 활성화를 조절할 수 있습니다.

3. 동물 실험에서 리라글루티드가 당뇨병성 신경병성 통증을 개선할 수 있음을 보여줍니다. 이전 작업을 기반으로 연구자들은 동물 수준에서 당뇨병성 신경병성 통증에 대한 리라글루타이드의 효과를 추가로 연구했습니다. SD 랫트를 정상 혈당군, 정상 식염수 대조군 및 200ug/kg/dliraglutide 주입군으로 세 그룹으로 나누었다. 열 및 기계적 통증의 잠복기 및 임계값을 매주 모니터링했습니다. 당뇨병성 신경병성 통증 쥐의 경우 GLP-1 수용체 작용제(리라글루타이드 200ug/kg/D)의 말초 주사가 4주에 열 통증 역치를, 8주에 기계적 통증 역치를 크게 증가시키고 통증 감도가 사라진 것으로 관찰되었습니다. 생리식염수 대조군과 리라글루타이드 주사군 모두 12주째
4. 임상 사례 관찰 임상 작업에서 조사관은 제2형 진성 당뇨병에서 신경병성 통증이 있는 일부 비만 환자를 관찰했습니다. 혈당 조절을 위해 GLP-1 수용체 작용제를 사용하는 과정에서 통증 증상도 크게 개선됐다. 또한, 임상 연구에서는 sitagliptin(생체 내에서 GLP-1의 분해를 억제할 수 있는 DPP-IV 억제제)을 사용하면 당뇨병성 신경병성 통증도 개선할 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 이러한 관찰 및 연구는 인구 수준에서 혈당 자체가 낮아지는 효과를 배제하지 않고 메커니즘을 탐색하는 데 상당한 한계가 있습니다.

3. 당뇨병성 신경병성 통증 개선에 대한 liraglutide의 임상 연구는 더 나은 임상적 가치를 가지고 있습니다.

연구자들은 리라글루타이드가 소교세포의 활성화를 개선할 수 있고, 동물 수준 및 임상 사례에서 당뇨병성 신경병성 통증을 상당히 완화할 수 있음을 발견했습니다. 당뇨병 환자의 신경병성 통증을 개선하기 위해 사용되는 리라글루타이드에 대한 체계적인 연구는 보고되지 않았으며, 이 주제는 더 나은 임상적 가치가 있습니다.

따라서 기존 연구를 바탕으로 리라글루타이드의 저혈당 효과를 고려하여 본 연구에서는 혈당이 기준치에 미치지 못하는 당뇨병성 신경병증성 통증 환자를 선별하여 메코발라민(가이드라인에서 권장하는 일반적으로 사용되는 약물 중 하나)을 투여할 계획이다. 신경병증을 치료하기 위한 당뇨병의 예방 및 치료를 위해). 동시에, 원래의 저혈당 치료에 기초하여 참가자를 무작위로 한 그룹으로 나누어 리라글루타이드를 투여하고 다른 그룹은 인슐린을 증가/조절했습니다. 3개월 후 혈당이 유사한 조건에서 두 군에서 당뇨병성 신경병증성 통증이 호전되는 것을 관찰하였다. 본 연구의 목적은 당뇨병성 신경병성 통증 개선에 대한 리라글루타이드의 안전성과 효능을 평가하는 것이었다.