Studio clinico sul miglioramento del dolore neuropatico diabetico con Liraglutide

1. Il dolore neuropatico diabetico influisce seriamente sulla qualità della vita, i problemi clinici sono difficili e sono urgentemente necessari nuovi metodi di trattamento.

La neuropatia diabetica è una delle complicanze più comuni del diabete mellito. Lo studio dei ricercatori mostra che il tasso di prevalenza della neuropatia diabetica diagnosticata nel centro di Shanghai raggiunge il 61,8%. Il tipo più comune di neuropatia periferica diabetica è la polineuropatia simmetrica distale, che è la causa principale del dolore neuropatico diabetico (DNP). Il dolore neuropatico diabetico può colpire circa un quinto dei pazienti diabetici, il che può portare alla diminuzione delle attività quotidiane, persino alla perdita del lavoro, alla depressione grave e alla qualità della vita. La patogenesi del dolore neuropatico diabetico è complessa e non ancora del tutto chiara, quindi mancano trattamenti disponibili ed efficaci. Attualmente, i farmaci per il trattamento clinico di prima linea includono pregabalin, duloxetina, amitriptilina, gabapentin e venlafaxina, ecc., e questi farmaci a volte alleviano i sintomi del dolore neuropatico diabetico non evidenti e hanno più effetti collaterali, che è diventato un problema difficile nel trattamento clinico. Pertanto, è urgente esplorare farmaci efficaci per il dolore neuropatico diabetico.

2. L'osservazione clinica e lo studio sugli animali dei ricercatori mostrano che l'agonista del recettore GLP-1 (liraglutide) può migliorare il dolore neuropatico diabetico.

1. Il dolore neuropatico diabetico è correlato alla microglia cerebrale. Nel modello animale del diabete mellito, i ricercatori hanno trovato il fenomeno dell'attivazione anormale della microglia. Precedenti studi hanno dimostrato che l'attivazione anormale della microglia a livello del midollo spinale era strettamente correlata al dolore neuropatico diabetico e che la microglia a livello del midollo spinale ha svolto un ruolo importante nella trasmissione del dolore. In quanto centro del ciclo del dolore, l'attività della microglia nella corteccia cerebrale e nel talamo è meno correlata al dolore neuropatico diabetico.

   Pertanto, i ricercatori hanno utilizzato il modello di neuropatia diabetica indotta da STZ di ratti SD. Prima dell'iniezione di STZ (0 settimana), alla 2a, 4a, 6a e 12a settimana dopo l'iperglicemia indotta da STZ. I ricercatori hanno monitorato i cambiamenti del peso corporeo, del livello di glucosio nel sangue e della soglia del dolore del dolore meccanico e del dolore termico nei ratti. I ricercatori hanno utilizzato la proteina di trasferimento del marcatore specifico [18F] dpa714 TSPO per eseguire la scansione PET/TC del cervello per riflettere la microglia in ciascuna area del cervello. Dopo la scansione PET / TC, l'EMG è stato utilizzato per valutare il grado di lesione del nervo periferico. I risultati hanno mostrato che dopo l'iniezione di STZ, rispetto al gruppo di controllo, la glicemia del gruppo STZ è aumentata gradualmente e, con l'aumento della glicemia, la velocità di conduzione nervosa dei ratti diabetici è diminuita gradualmente. Il dolore meccanico è diminuito significativamente in 4-6 settimane, la soglia del dolore termico è diminuita significativamente in 4 settimane e il dolore meccanico e la sensibilità al dolore termico sono scomparsi in 12 settimane. I risultati della PET/TC hanno mostrato che nella corteccia, nell'ippocampo, nel talamo, nell'ipotalamo e nell'ipofisi, il valore di assorbimento standard di dpa714 era significativamente più alto rispetto ad altri punti temporali nella quarta settimana e significativamente più alto di quello del gruppo di controllo. L'analisi di correlazione ha indicato che la soglia del dolore del dolore termico era significativamente correlata all'attività della microglia nel talamo e nell'ipotalamo. Precedenti studi hanno dimostrato che l'iperglicemia può indurre dolore neuropatico. L'iperalgesia termica si verifica 4 settimane dopo l'iperglicemia, mentre l'iperalgesia meccanica si verifica 4-6 settimane. Lo studio PET/TC ha mostrato che l'attività della microglia nel cervello dei ratti diabetici è aumentata nella quarta settimana e l'attività della microglia era significativamente correlata al verificarsi del dolore da calore. Non è stato riportato che la relazione tra l'attività della microglia e il dolore neuropatico diabetico sia stata osservata direttamente mediante PET/TC.

2. Liraglutide può regolare l'attivazione della microglia Glucagon like peptide 1 (GLP-1) agisce legandosi al recettore GLP-1, che è un recettore accoppiato a proteine ​​G. Un gran numero di studi ha dimostrato che gli agonisti del recettore del GLP-1 possono migliorare l'attivazione dei macrofagi, la microglia come macrofagi nel cervello e gli agonisti del recettore del GLP-1 possono migliorare l'attivazione dei macrofagi. Tuttavia, pochi studi hanno dimostrato che astrociti e microglia coltivati ​​in vitro, analoghi del GLP-1, possono modificare la morfologia delle cellule gliali, ridurre IL-1 β e aumentare il livello di cAMP a livello di mRNA.

   Pertanto, liraglutide, l'agonista del GLP-1, è stato selezionato come farmaco di intervento. La linea cellulare della microglia BV2 è stata utilizzata come i seguenti metodi di trattamento: liraglutide è stata co-coltivata con LPS o glucosio alto e liraglutide è stata aggiunta dopo l'attivazione indotta da LPS e glucosio alto. Dopo il trattamento, sono stati osservati i livelli di IL-6 e TNF-α nel supernatante delle cellule. I risultati hanno mostrato che liraglutide è stato aggiunto in anticipo prima dell'induzione e dell'attivazione. Oppure il livello di IL-6 e TNF-α rilasciato da BV2 potrebbe essere significativamente ridotto utilizzando liraglutide. Pertanto, liraglutide può regolare LPS e l'attivazione della microglia indotta da glucosio elevato.

3. Gli esperimenti sugli animali mostrano che liraglutide può migliorare il dolore neuropatico diabetico. Sulla base del lavoro precedente, i ricercatori hanno studiato ulteriormente l'effetto di liraglutide sul dolore neuropatico diabetico a livello animale. I ratti SD sono stati divisi in tre gruppi: gruppo con glicemia normale, gruppo di controllo con soluzione fisiologica normale e gruppo con iniezione di 200 ug/kg/dliraglutide. Le latenze e le soglie del dolore termico e meccanico sono state monitorate settimanalmente. È stato osservato che per i ratti con dolore neuropatico diabetico, l'iniezione periferica dell'agonista del recettore del GLP-1 (liraglutide 200 ug/kg/D) ha aumentato significativamente la soglia del dolore termico a 4 settimane, la soglia del dolore meccanico a 8 settimane e la sensibilità al dolore è scomparsa a 12 settimane sia nel gruppo di controllo con soluzione salina normale che nel gruppo di iniezione di liraglutide.
4. Osservazione di casi clinici Nel lavoro clinico, i ricercatori hanno osservato alcuni pazienti obesi con dolore neuropatico nel diabete mellito di tipo 2. Nel processo di utilizzo dell'agonista del recettore del GLP-1 per controllare la glicemia, anche i sintomi del dolore sono migliorati significativamente. Inoltre, uno studio clinico ha dimostrato che l'uso di sitagliptin (inibitore della DPP-IV, che può inibire la degradazione del GLP-1 in vivo) può anche migliorare il dolore neuropatico diabetico. Tuttavia, queste osservazioni e studi hanno limiti significativi, non escludendo l'effetto dell'abbassamento del glucosio nel sangue a livello di popolazione, né esplorando il meccanismo.

3. Lo studio clinico di liraglutide nel miglioramento del dolore neuropatico diabetico ha un valore clinico migliore.

I ricercatori hanno scoperto che liraglutide può migliorare l'attivazione della microglia e può alleviare significativamente il dolore neuropatico diabetico a livello animale e nei casi clinici. Lo studio sistematico di liraglutide utilizzato per migliorare il dolore neuropatico nei pazienti diabetici non è stato riportato e questo soggetto ha un valore clinico migliore.

Pertanto, considerando l'effetto ipoglicemizzante di liraglutide sulla base di studi precedenti, i ricercatori intendono selezionare pazienti con dolore neuropatico diabetico il cui livello di zucchero nel sangue non è all'altezza degli standard in questo studio e somministrare Mecobalamina (uno dei farmaci comunemente usati raccomandati nelle linee guida per la prevenzione e il trattamento del diabete mellito per il trattamento della neuropatia). Allo stesso tempo, sulla base del trattamento ipoglicemizzante originale, i partecipanti sono stati divisi casualmente in un gruppo per ricevere liraglutide e l'altro gruppo per aumentare/aggiustare l'insulina. Dopo 3 mesi, è stato osservato il miglioramento del dolore neuropatico diabetico nei due gruppi in condizioni di livello glicemico simile. Lo scopo di questo studio era valutare la sicurezza e l'efficacia di liraglutide nel migliorare il dolore neuropatico diabetico.