Klinikai tanulmány a diabéteszes neuropátiás fájdalom liraglutiddal történő javításáról

1. A diabéteszes neuropátiás fájdalom súlyosan befolyásolja az életminőséget, a klinikai problémák nehezednek, és sürgősen új kezelési módszerekre van szükség.

A diabéteszes neuropátia a diabetes mellitus egyik leggyakoribb szövődménye. A kutatók tanulmánya azt mutatja, hogy a Sanghaj belvárosában diagnosztizált diabéteszes neuropátia előfordulási aránya eléri a 61,8 százalékot. A diabéteszes perifériás neuropátia leggyakoribb típusa a disztális szimmetrikus polyneuropathia, amely a diabéteszes neuropátiás fájdalom (DNP) fő oka. A diabéteszes neuropátiás fájdalom a cukorbetegek körülbelül egyötödét érintheti, ami a napi tevékenységek csökkenéséhez, akár munkavesztéshez, súlyos depresszióhoz, életminőséghez vezethet. A diabéteszes neuropátiás fájdalom patogenezise összetett és még nem teljesen tisztázott, ezért hiányzik a rendelkezésre álló és hatékony kezelés. Jelenleg az első vonalbeli klinikai kezelési szerek közé tartozik a pregabalin, a duloxetin, az amitriptilin, a gabapentin és a venlafaxin stb., amelyek néha enyhítik a diabéteszes neuropátiás fájdalom tüneteit, amelyek nem nyilvánvalóak, és több mellékhatásuk is van, ami mára nehéz problémává vált. a klinikai kezelésben. Ezért sürgető a diabéteszes neuropátiás fájdalom hatékony gyógyszereinek feltárása.

2. A kutatók klinikai megfigyelései és állatkísérletei azt mutatják, hogy a GLP-1 receptor agonista (liraglutid) javíthatja a diabéteszes neuropátiás fájdalmat.

1. A diabéteszes neuropátiás fájdalom az agy mikrogliáihoz kapcsolódik. A diabetes mellitus állatmodelljében a kutatók a mikroglia abnormális aktiválódásának jelenségét találták. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a gerincvelő szintjén a mikroglia kóros aktivációja szorosan összefügg a diabéteszes neuropátiás fájdalommal, a gerincvelő szintjén lévő mikroglia pedig fontos szerepet játszott a fájdalom átvitelében. A fájdalomhurok központjaként az agykéregben és a thalamusban lévő mikrogliák aktivitása kevésbé kapcsolódik a diabéteszes neuropátiás fájdalomhoz.

   Ezért a kutatók SD patkányok STZ-indukálta diabéteszes neuropátia modelljét alkalmazták. Az STZ injekció beadása előtt (0 hét), az STZ által kiváltott hiperglikémia után a 2., 4., 6. és 12. héten. A kutatók nyomon követték a testtömeg változását, a vércukorszintet, valamint a mechanikai fájdalom és a termikus fájdalom fájdalomküszöbét patkányokban. A kutatók [18F] dpa714 specifikus marker transzfer fehérjét, TSPO-t használtak az agy PET/CT vizsgálatához, hogy tükrözzék a mikrogliát az egyes agyterületeken. A PET/CT vizsgálat után EMG-t használtunk a perifériás idegsérülés mértékének értékelésére. Az eredmények azt mutatták, hogy STZ injekció után a kontroll csoporthoz képest az STZ csoport vércukorszintje fokozatosan emelkedett, a vércukorszint emelkedésével pedig a cukorbeteg patkányok idegvezetési sebessége fokozatosan csökkent. A mechanikai fájdalom szignifikánsan csökkent 4-6 hét alatt, a termikus fájdalomküszöb szignifikánsan csökkent 4 hét alatt, és a mechanikai fájdalom és a termikus fájdalomérzékenység 12 hét alatt megszűnt. A PET/CT eredményei azt mutatták, hogy a kéregben, a hippocampusban, a thalamusban, a hypothalamusban és a hypophysisben a dpa714 standard felvételi értéke szignifikánsan magasabb volt, mint más időpontokban a negyedik héten, és szignifikánsan magasabb, mint a kontrollcsoportban. A korrelációs elemzés azt mutatta, hogy a termikus fájdalom fájdalomküszöbe szignifikánsan összefügg a thalamusban és a hipotalamuszban lévő mikroglia aktivitásával. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a hiperglikémia neuropátiás fájdalmat válthat ki. A termikus hiperalgézia a hiperglikémia után 4 héttel, míg a mechanikai hiperalgézia 4-6 héttel következik be. A PET/CT vizsgálat kimutatta, hogy a mikroglia aktivitása a cukorbeteg patkányok agyában a negyedik héten megnőtt, és a mikroglia aktivitása szignifikánsan összefügg a hőfájdalom előfordulásával. Nem számoltak be arról, hogy a mikroglia aktivitása és a diabéteszes neuropátiás fájdalom közötti kapcsolatot közvetlenül megfigyelték volna PET / CT-vel.

2. A liraglutid szabályozhatja a mikroglia aktiválódását. A glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) a GLP-1 receptorhoz kötődik, amely egy G-fehérjéhez kapcsolt receptor. Számos tanulmány kimutatta, hogy a GLP-1 receptor agonisták javíthatják a makrofágok, a mikrogliák mint makrofágok aktiválódását az agyban, a GLP-1 receptor agonisták pedig a makrofágok aktiválását. Azonban kevés tanulmány kimutatta, hogy az in vitro tenyésztett asztrociták és mikrogliák, a GLP-1 analógok megváltoztathatják a gliasejtek morfológiáját, csökkenthetik az IL-1 β-t és növelhetik a cAMP szintet mRNS szinten.

   Ezért a liraglutidot, a GLP-1 agonistát választották intervenciós gyógyszernek. A BV2 mikroglia sejtvonalat a következő kezelési módszerekként alkalmaztuk: liraglutidot LPS-sel vagy magas glükózzal együtt tenyésztettünk, majd LPS és magas glükóz indukált aktiválás után liraglutidot adtunk hozzá. A kezelés után megfigyeltük az IL-6 és a TNF-α szintjét a sejtek felülúszójában. Az eredmények azt mutatták, hogy a liraglutidot előzetesen adták hozzá az indukció és az aktiválás előtt. Vagy a BV2 által kibocsátott IL-6 és TNF-α szintje jelentősen csökkenthető liraglutid alkalmazásával. Ezért a liraglutid szabályozhatja az LPS-t és a magas glükóz által kiváltott mikroglia aktivációt.

3. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a liraglutid javíthatja a diabéteszes neuropátiás fájdalmat. A korábbi munkák alapján a kutatók tovább vizsgálták a liraglutid hatását a diabéteszes neuropátiás fájdalomra állati szinten. Az SD patkányokat három csoportra osztották: normál vércukorszint-csoport, normál sóoldat-kontroll csoport és 200 ug/kg/dliraglutid injekciós csoport. A termikus és mechanikai fájdalom látenciáját és küszöbértékét hetente ellenőriztük. Megfigyelték, hogy diabéteszes neuropátiás fájdalompatkányoknál a GLP-1 receptor agonista (liraglutid 200 ug/kg/d) perifériás injekciója szignifikánsan növelte a termikus fájdalomküszöböt a 4. héten, a mechanikai fájdalomküszöböt a 8. héten, és a fájdalomérzékenység megszűnt. 12. héten mind a normál sóoldat-kontroll csoportban, mind a liraglutid injekciós csoportban.
4. Klinikai esetek megfigyelése A klinikai munka során a kutatók néhány elhízott beteget figyeltek meg neuropátiás fájdalomban 2-es típusú diabetes mellitusban. A GLP-1 receptor agonista vércukorszint szabályozására történő alkalmazása során a fájdalom tünetei is jelentősen javultak. Ezenkívül egy klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a szitagliptin (DPP-IV inhibitor, amely in vivo gátolja a GLP-1 lebomlását) alkalmazása szintén javíthatja a diabéteszes neuropátiás fájdalmat. Ezeknek a megfigyeléseknek és vizsgálatoknak azonban jelentős korlátai vannak, nem zárják ki a vércukorszint populáció szintjén önmagát csökkentő hatását és a mechanizmus feltárását sem.

3. A liraglutidnak a diabéteszes neuropátiás fájdalom csökkentésében végzett klinikai vizsgálata jobb klinikai értékű.

A kutatók megállapították, hogy a liraglutid javíthatja a mikroglia aktiválódását, valamint állati szinten és klinikai esetekben is jelentősen enyhítheti a diabéteszes neuropátiás fájdalmat. A diabéteszes betegek neuropátiás fájdalmának enyhítésére használt liraglutid szisztematikus vizsgálatáról nem számoltak be, és ennek az alanynak jobb a klinikai értéke.

Ezért a liraglutid hipoglikémiás hatását a korábbi vizsgálatok alapján a kutatók azt tervezik, hogy kiválasztják azokat a diabéteszes neuropátiás fájdalomban szenvedő betegeket, akiknek a vércukorszintje nem felel meg a standardnak ebben a vizsgálatban, és Mecobalamin (az egyik leggyakrabban használt gyógyszer, amelyet az irányelvekben javasolt) adnak. diabetes mellitus megelőzésére és kezelésére neuropátia kezelésére). Ugyanakkor az eredeti hipoglikémiás kezelés alapján a résztvevőket véletlenszerűen osztották fel az egyik csoportba, akiknek liraglutidot, a másikba pedig emelt/korrigált inzulint kaptak. 3 hónap elteltével a diabéteszes neuropátiás fájdalom javulását figyelték meg a két csoportban hasonló vércukorszint mellett. A vizsgálat célja a liraglutid biztonságosságának és hatékonyságának értékelése volt a diabéteszes neuropátiás fájdalom csökkentésében.