Étude clinique sur l'amélioration de la douleur neuropathique diabétique par le liraglutide

1. La douleur neuropathique diabétique affecte gravement la qualité de vie, les problèmes cliniques sont difficiles et de nouvelles méthodes de traitement sont nécessaires de toute urgence.

La neuropathie diabétique est l'une des complications les plus courantes du diabète sucré. L'étude des enquêteurs montre que le taux de prévalence de la neuropathie diabétique diagnostiquée dans le centre-ville de Shanghai atteint 61,8 %. Le type le plus courant de neuropathie périphérique diabétique est la polyneuropathie symétrique distale, qui est la principale cause de douleur neuropathique diabétique (DNP). La douleur neuropathique diabétique peut affecter environ un cinquième des patients diabétiques, ce qui peut entraîner une diminution des activités quotidiennes, voire la perte de travail, une dépression sévère et une perte de qualité de vie. La pathogenèse de la douleur neuropathique diabétique est complexe et n'est pas encore complètement élucidée, de sorte qu'il existe un manque de traitement disponible et efficace. À l'heure actuelle, les médicaments de traitement clinique de première ligne comprennent la prégabaline, la duloxétine, l'amitriptyline, la gabapentine et la venlafaxine, etc., et ces médicaments soulagent parfois les symptômes de la douleur neuropathique diabétique non évidente, et ont plus d'effets secondaires, ce qui est devenu un problème difficile. en traitement clinique. Par conséquent, il est urgent d'explorer des médicaments efficaces pour la douleur neuropathique diabétique.

2. L'observation clinique et l'étude animale des chercheurs montrent que l'agoniste des récepteurs du GLP-1 (liraglutide) peut améliorer la douleur neuropathique diabétique.

1. La douleur neuropathique diabétique est liée à la microglie cérébrale. Dans le modèle animal du diabète sucré, les chercheurs ont découvert le phénomène d'activation anormale de la microglie. Des études antérieures ont montré que l'activation anormale de la microglie au niveau de la moelle épinière était étroitement liée à la douleur neuropathique diabétique, et que la microglie au niveau de la moelle épinière jouait un rôle important dans la transmission de la douleur. En tant que centre de la boucle de la douleur, l'activité de la microglie dans le cortex cérébral et le thalamus est moins liée à la douleur neuropathique diabétique.

   Par conséquent, les chercheurs ont utilisé le modèle de neuropathie diabétique induite par la STZ de rats SD. Avant l'injection de STZ (0 semaine), à ​​la 2e, 4e, 6e et 12e semaine après l'hyperglycémie induite par la STZ. Les chercheurs ont surveillé les modifications du poids corporel, du taux de glucose sanguin et du seuil de douleur de la douleur mécanique et de la douleur thermique chez les rats. Les chercheurs ont utilisé la protéine de transfert de marqueur spécifique [18F] dpa714 TSPO pour effectuer une TEP / tomodensitométrie du cerveau afin de refléter la microglie dans chaque zone du cerveau. Après TEP/TDM, l'EMG a été utilisé pour évaluer le degré de lésion des nerfs périphériques. Les résultats ont montré qu'après l'injection de STZ, par rapport au groupe témoin, la glycémie du groupe STZ augmentait progressivement et, avec l'augmentation de la glycémie, la vitesse de conduction nerveuse des rats diabétiques diminuait progressivement. La douleur mécanique a diminué de manière significative en 4 à 6 semaines, le seuil de douleur thermique a diminué de manière significative en 4 semaines et la douleur mécanique et la sensibilité à la douleur thermique ont disparu en 12 semaines. Les résultats de la TEP/TDM ont montré que dans le cortex, l'hippocampe, le thalamus, l'hypothalamus et l'hypophyse, la valeur d'absorption standard de dpa714 était significativement plus élevée que les autres points temporels au cours de la quatrième semaine, et significativement plus élevée que celle du groupe témoin. L'analyse de corrélation a indiqué que le seuil de douleur de la douleur thermique était significativement lié à l'activité de la microglie dans le thalamus et l'hypothalamus. Des études antérieures ont montré que l'hyperglycémie peut induire des douleurs neuropathiques. L'hyperalgésie thermique survient 4 semaines après l'hyperglycémie, tandis que l'hyperalgésie mécanique survient 4 à 6 semaines. Une étude PET/CT a montré que l'activité de la microglie dans le cerveau des rats diabétiques augmentait au cours de la quatrième semaine, et l'activité de la microglie était significativement liée à l'apparition de douleurs liées à la chaleur. Il n'a pas été rapporté que la relation entre l'activité de la microglie et la douleur neuropathique diabétique était directement observée par PET/CT.

2. Le liraglutide peut réguler l'activation de la microglie Glucagon like peptide 1 (GLP-1) agit en se liant au récepteur GLP-1, qui est un récepteur couplé à la protéine G. Un grand nombre d'études ont montré que les agonistes des récepteurs GLP-1 peuvent améliorer l'activation des macrophages, la microglie en tant que macrophages dans le cerveau, et les agonistes des récepteurs GLP-1 peuvent améliorer l'activation des macrophages. Cependant, peu d'études ont montré que les astrocytes et la microglie cultivés in vitro, les analogues du GLP-1 peuvent modifier la morphologie des cellules gliales, réduire l'IL-1 β et augmenter le niveau d'AMPc au niveau de l'ARNm.

   Par conséquent, le liraglutide, l'agoniste du GLP-1, a été sélectionné comme médicament d'intervention. La lignée cellulaire de microglie BV2 a été utilisée comme méthodes de traitement suivantes : le liraglutide a été co-cultivé avec du LPS ou du glucose élevé, et du liraglutide a été ajouté après l'activation induite par le LPS et le glucose élevé. Après traitement, les taux d'IL-6 et de TNF-α dans le surnageant des cellules ont été observés. Les résultats ont montré que le liraglutide était ajouté à l'avance avant l'induction et l'activation. Or le niveau d'IL-6 et de TNF - α libéré par BV2 pourrait être considérablement réduit en utilisant le liraglutide. Par conséquent, le liraglutide peut réguler l'activation de la microglie induite par le LPS et le glucose élevé.

3. Les expérimentations animales montrent que le liraglutide peut améliorer la douleur neuropathique diabétique. Sur la base de travaux antérieurs, les chercheurs ont étudié plus avant l'effet du liraglutide sur la douleur neuropathique diabétique au niveau animal. Les rats SD ont été répartis en trois groupes : groupe glycémie normale, groupe contrôle salin normal et groupe injection 200ug/kg/dliraglutide. Les latences et les seuils de douleur thermique et mécanique ont été suivis chaque semaine. Il a été observé que pour les rats souffrant de douleurs neuropathiques diabétiques, l'injection périphérique d'agoniste des récepteurs du GLP-1 (liraglutide 200ug/kg/J) augmentait significativement le seuil de douleur thermique à 4 semaines, le seuil de douleur mécanique à 8 semaines, et la sensibilité à la douleur disparaissait à 12 semaines à la fois dans le groupe témoin de solution saline normale et dans le groupe d'injection de liraglutide.
4. Observation de cas cliniques En clinique, les investigateurs ont observé des patients obèses souffrant de douleurs neuropathiques dans le cadre d'un diabète sucré de type 2. Dans le processus d'utilisation de l'agoniste du récepteur GLP-1 pour contrôler la glycémie, les symptômes de la douleur ont également été considérablement améliorés. De plus, une étude clinique a montré que l'utilisation de la sitagliptine (inhibiteur de la DPP-IV, qui peut inhiber la dégradation du GLP-1 in vivo) peut également améliorer la douleur neuropathique diabétique. Cependant, ces observations et études ont des limites importantes, n'excluant pas l'effet de l'abaissement de la glycémie au niveau de la population, ni n'explorant le mécanisme.

3. L'étude clinique du liraglutide dans l'amélioration de la douleur neuropathique diabétique a une meilleure valeur clinique.

Les chercheurs ont découvert que le liraglutide peut améliorer l'activation de la microglie et qu'il peut considérablement soulager la douleur neuropathique diabétique au niveau animal et dans les cas cliniques. L'étude systématique du liraglutide utilisé pour améliorer la douleur neuropathique chez les patients diabétiques n'a pas été rapportée, et ce sujet a une meilleure valeur clinique.

Par conséquent, compte tenu de l'effet hypoglycémiant du liraglutide sur la base d'études antérieures, les chercheurs prévoient de sélectionner des patients souffrant de douleurs neuropathiques diabétiques dont la glycémie n'est pas conforme aux normes dans cette étude et de donner de la mécobalamine (l'un des médicaments couramment utilisés recommandés dans les lignes directrices pour la prévention et le traitement du diabète sucré pour traiter la neuropathie). Dans le même temps, sur la base du traitement hypoglycémique initial, les participants ont été divisés au hasard en un groupe pour recevoir du liraglutide et l'autre groupe pour recevoir de l'insuline augmentée/ajustée. Après 3 mois, l'amélioration de la douleur neuropathique diabétique dans les deux groupes dans des conditions de glycémie similaire a été observée. Le but de cette étude était d'évaluer l'innocuité et l'efficacité du liraglutide dans l'amélioration de la douleur neuropathique diabétique.