Klinische studie naar de verbetering van diabetische neuropathische pijn door liraglutide

1. Diabetische neuropathische pijn tast de kwaliteit van leven ernstig aan, klinische problemen zijn moeilijk en nieuwe behandelmethoden zijn dringend nodig.

Diabetische neuropathie is een van de meest voorkomende complicaties van diabetes mellitus. De studie van onderzoekers toont aan dat de prevalentie van diabetische neuropathie gediagnosticeerd in het centrum van Shanghai maar liefst 61,8% is. Het meest voorkomende type diabetische perifere neuropathie is distale symmetrische polyneuropathie, de belangrijkste oorzaak van diabetische neuropathische pijn (DNP). Diabetische neuropathische pijn kan ongeveer een vijfde van de diabetespatiënten treffen, wat kan leiden tot vermindering van dagelijkse activiteiten, zelfs verlies van werk, ernstige depressie en kwaliteit van leven. De pathogenese van diabetische neuropathische pijn is complex en nog niet helemaal duidelijk, dus er is een gebrek aan beschikbare en effectieve behandeling. Op dit moment omvatten de geneesmiddelen voor eerstelijns klinische behandeling pregabaline, duloxetine, amitriptyline, gabapentine en venlafaxine, enz., en deze geneesmiddelen verlichten soms de symptomen van diabetische neuropathische pijn die niet duidelijk is, en hebben meer bijwerkingen, wat een moeilijk probleem is geworden bij klinische behandeling. Daarom is het dringend nodig om effectieve geneesmiddelen voor diabetische neuropathische pijn te onderzoeken.

2. De klinische observatie en dierstudie van de onderzoekers tonen aan dat de GLP-1-receptoragonist (liraglutide) diabetische neuropathische pijn kan verbeteren.

1. Diabetische neuropathische pijn is gerelateerd aan microglia in de hersenen. In het diermodel van diabetes mellitus vonden onderzoekers het fenomeen van abnormale activering van microglia. Eerdere studies toonden aan dat de abnormale activering van microglia ter hoogte van het ruggenmerg nauw verband hield met diabetische neuropathische pijn, en dat microglia ter hoogte van het ruggenmerg een belangrijke rol speelden bij de overdracht van pijn. Als het centrum van de pijnlus is de activiteit van microglia in de hersenschors en de thalamus minder gerelateerd aan diabetische neuropathische pijn.

   Daarom gebruikten onderzoekers het door STZ geïnduceerde diabetische neuropathiemodel van SD-ratten. Vóór STZ-injectie (0 week), op de 2e, 4e, 6e en 12e week na STZ-geïnduceerde hyperglykemie. De onderzoekers volgden de veranderingen van het lichaamsgewicht, de bloedglucosespiegel en de pijndrempel van mechanische pijn en thermische pijn bij ratten. De onderzoekers gebruikten [18F] dpa714-specifiek merkeroverdrachtseiwit TSPO om een ​​PET/CT-scan van de hersenen uit te voeren om microglia in elk hersengebied weer te geven. Na PET / CT-scan werd EMG gebruikt om de mate van perifere zenuwbeschadiging te evalueren. De resultaten toonden aan dat na STZ-injectie, vergeleken met de controlegroep, de bloedglucose van de STZ-groep geleidelijk toenam, en met de toename van de bloedglucose nam de zenuwgeleidingssnelheid van diabetische ratten geleidelijk af. Mechanische pijn nam significant af in 4-6 weken, thermische pijndrempel daalde significant in 4 weken, en mechanische pijn en thermische pijngevoeligheid verdwenen in 12 weken. De resultaten van PET/CT toonden aan dat in cortex, hippocampus, thalamus, hypothalamus en hypofyse de standaardopnamewaarde van dpa714 significant hoger was dan op andere tijdstippen in de vierde week, en significant hoger dan die in de controlegroep. De correlatieanalyse gaf aan dat de pijndrempel van thermische pijn significant gerelateerd was aan de activiteit van microglia in thalamus en hypothalamus. Eerdere studies hebben aangetoond dat hyperglycemie neuropathische pijn kan veroorzaken. Thermische hyperalgesie treedt 4 weken na hyperglycemie op, terwijl mechanische hyperalgesie 4-6 weken optreedt. PET/CT studie toonde aan dat de activiteit van microglia in de hersenen van diabetische ratten toenam in de vierde week, en de activiteit van microglia was significant gerelateerd aan het optreden van hittepijn. Er is niet gerapporteerd dat de relatie tussen de activiteit van microglia en diabetische neuropathische pijn direct werd waargenomen door PET/CT.

2. Liraglutide kan de activering van microglia reguleren. Glucagon-achtige peptide 1 (GLP-1) werkt door te binden aan de GLP-1-receptor, een G-eiwit-gekoppelde receptor. Een groot aantal onderzoeken heeft aangetoond dat GLP-1-receptoragonisten de activering van macrofagen kunnen verbeteren, microglia als macrofagen in de hersenen, en GLP-1-receptoragonisten kunnen de activering van macrofagen verbeteren. Weinig onderzoeken hebben echter aangetoond dat in vitro gekweekte astrocyten en microglia, GLP-1-analogen de morfologie van gliacellen kunnen veranderen, IL-1 β kunnen verminderen en het cAMP-niveau op mRNA-niveau kunnen verhogen.

   Daarom werd liraglutide, de GLP-1-agonist, geselecteerd als het interventiegeneesmiddel. BV2 microglia-cellijn werd gebruikt als de volgende behandelingsmethoden: liraglutide werd samen met LPS of hoge glucose gekweekt en liraglutide werd toegevoegd na door LPS en hoge glucose geïnduceerde activering. Na behandeling werden de niveaus van IL-6 en TNF-a in het supernatant van de cellen waargenomen. De resultaten toonden aan dat liraglutide vooraf werd toegevoegd vóór inductie en activering. Of het niveau van IL-6 en TNF-α dat vrijkomt door BV2 kan aanzienlijk worden verlaagd door liraglutide te gebruiken. Daarom kan liraglutide LPS en hoge glucose-geïnduceerde microglia-activering reguleren.

3. Dierexperimenten tonen aan dat liraglutide diabetische neuropathische pijn kan verbeteren. Op basis van eerder werk hebben de onderzoekers het effect van liraglutide op diabetische neuropathische pijn op dierlijk niveau verder bestudeerd. SD-ratten werden verdeeld in drie groepen: groep met normale bloedglucose, groep met normale zoutoplossing en groep met injectie van 200 µg/kg/dliraglutide. De latenties en drempels van thermische en mechanische pijn werden wekelijks gecontroleerd. Er werd waargenomen dat voor diabetische neuropathische pijnratten de perifere injectie van GLP-1-receptoragonist (liraglutide 200ug / kg / D) de thermische pijndrempel significant verhoogde na 4 weken, de mechanische pijndrempel na 8 weken, en de pijngevoeligheid verdween. na 12 weken in zowel de controlegroep met normale zoutoplossing als de groep met liraglutide-injectie.
4. Observatie van klinische gevallen In klinisch werk observeerden de onderzoekers enkele zwaarlijvige patiënten met neuropathische pijn bij diabetes mellitus type 2. Tijdens het gebruik van de GLP-1-receptoragonist om de bloedglucose onder controle te houden, werden ook de pijnsymptomen aanzienlijk verbeterd. Bovendien toonde een klinische studie aan dat het gebruik van sitagliptine (DPP-IV-remmer, die de afbraak van GLP-1 in vivo kan remmen) ook diabetische neuropathische pijn kan verbeteren. Deze observaties en onderzoeken hebben echter aanzienlijke beperkingen, waarbij het effect van bloedglucoseverlaging op populatieniveau niet wordt uitgesloten, noch het mechanisme wordt onderzocht.

3. De klinische studie van liraglutide bij het verbeteren van diabetische neuropathische pijn heeft een betere klinische waarde.

De onderzoekers ontdekten dat liraglutide de activering van microglia kan verbeteren en dat het diabetische neuropathische pijn op dierlijk niveau en klinische gevallen aanzienlijk kan verlichten. De systematische studie van liraglutide die wordt gebruikt om neuropathische pijn bij diabetespatiënten te verbeteren, is niet gerapporteerd en dit onderwerp heeft een betere klinische waarde.

Gezien het hypoglycemische effect van liraglutide op basis van eerdere studies, zijn de onderzoekers daarom van plan om diabetische neuropathische pijnpatiënten te selecteren van wie de bloedsuikerspiegel in deze studie niet op peil is, en Mecobalamin te geven (een van de veelgebruikte geneesmiddelen aanbevolen in de richtlijnen voor de preventie en behandeling van diabetes mellitus om neuropathie te behandelen). Tegelijkertijd werden de deelnemers op basis van de oorspronkelijke hypoglycemische behandeling willekeurig verdeeld in de ene groep die liraglutide kreeg en de andere groep die verhoogde/aangepaste insuline kreeg. Na 3 maanden werd de verbetering van diabetische neuropathische pijn in de twee groepen waargenomen onder de voorwaarde van een vergelijkbaar bloedglucosegehalte. Het doel van deze studie was om de veiligheid en werkzaamheid van liraglutide bij het verbeteren van diabetische neuropathische pijn te evalueren.