Estudo Clínico sobre a Melhora da Dor Neuropática Diabética por Liraglutida

1. A dor neuropática diabética afeta seriamente a qualidade de vida, os problemas clínicos são difíceis e novos métodos de tratamento são urgentemente necessários.

A neuropatia diabética é uma das complicações mais comuns do diabetes mellitus. O estudo dos investigadores mostra que a taxa de prevalência de neuropatia diabética diagnosticada no centro de Xangai é de 61,8%. O tipo mais comum de neuropatia periférica diabética é a polineuropatia simétrica distal, que é a principal causa de dor neuropática diabética (DNP). A dor neuropática diabética pode afetar cerca de um quinto dos pacientes diabéticos, o que pode levar à diminuição das atividades diárias, até mesmo perda de trabalho, depressão severa e qualidade de vida. A patogênese da dor neuropática diabética é complexa e ainda não totalmente esclarecida, portanto, há falta de tratamento disponível e eficaz. Atualmente, os medicamentos de tratamento clínico de primeira linha incluem pregabalina, duloxetina, amitriptilina, gabapentina e venlafaxina, etc., e esses medicamentos às vezes aliviam os sintomas da dor neuropática diabética não óbvia e têm mais efeitos colaterais, o que se tornou um problema difícil no tratamento clínico. Portanto, é urgente explorar drogas eficazes para a dor neuropática diabética.

2. A observação clínica e o estudo em animais dos investigadores mostram que o agonista do receptor GLP-1 (liraglutida) pode melhorar a dor neuropática diabética.

1. A dor neuropática diabética está relacionada à microglia cerebral. No modelo animal de diabetes mellitus, os pesquisadores encontraram o fenômeno de ativação anormal da microglia. Estudos anteriores mostraram que a ativação anormal da microglia no nível da medula espinhal estava intimamente relacionada à dor neuropática diabética, e a microglia no nível da medula espinhal desempenhou um papel importante na transmissão da dor. Como o centro do loop da dor, a atividade da microglia no córtex cerebral e no tálamo está menos relacionada à dor neuropática diabética.

   Portanto, os investigadores usaram o modelo de neuropatia diabética induzida por STZ de ratos SD. Antes da injeção de STZ (0 semana), na 2ª, 4ª, 6ª e 12ª semanas após a hiperglicemia induzida por STZ. Os pesquisadores monitoraram as mudanças de peso corporal, nível de glicose no sangue e limiar de dor mecânica e térmica em ratos. Os pesquisadores usaram a proteína de transferência de marcador específico [18F] dpa714 TSPO para realizar PET / CT do cérebro para refletir a microglia em cada área do cérebro. Após a PET/TC, a EMG foi utilizada para avaliar o grau de lesão do nervo periférico. Os resultados mostraram que após a injeção de STZ, em comparação com o grupo controle, a glicemia do grupo STZ aumentou gradualmente e, com o aumento da glicemia, a velocidade de condução nervosa de ratos diabéticos diminuiu gradualmente. A dor mecânica diminuiu significativamente em 4-6 semanas, o limiar de dor térmica diminuiu significativamente em 4 semanas e a dor mecânica e a sensibilidade à dor térmica desapareceram em 12 semanas. Os resultados do PET/CT mostraram que no córtex, hipocampo, tálamo, hipotálamo e hipófise, o valor de captação padrão de dpa714 foi significativamente maior do que em outros momentos na quarta semana e significativamente maior do que no grupo controle. A análise de correlação indicou que o limiar de dor da dor térmica foi significativamente relacionado à atividade da microglia no tálamo e no hipotálamo. Estudos anteriores mostraram que a hiperglicemia pode induzir dor neuropática. A hiperalgesia térmica ocorre 4 semanas após a hiperglicemia, enquanto a hiperalgesia mecânica ocorre 4-6 semanas. O estudo PET/CT mostrou que a atividade da microglia no cérebro de ratos diabéticos aumentou na quarta semana, e a atividade da microglia foi significativamente relacionada com a ocorrência de dor de calor. Não foi relatado que a relação entre a atividade da microglia e a dor neuropática diabética foi diretamente observada por PET/CT.

2. A liraglutida pode regular a ativação da microglia O peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) atua ligando-se ao receptor GLP-1, que é um receptor acoplado à proteína G. Um grande número de estudos mostrou que os agonistas do receptor GLP-1 podem melhorar a ativação de macrófagos, micróglia como macrófagos no cérebro, e os agonistas do receptor GLP-1 podem melhorar a ativação de macrófagos. No entanto, poucos estudos mostraram que astrócitos e micróglia cultivados in vitro, análogos de GLP-1, podem alterar a morfologia das células gliais, reduzir IL-1 β e aumentar o nível de cAMP ao nível do mRNA.

   Portanto, a liraglutida, o agonista do GLP-1, foi selecionada como droga de intervenção. A linha celular BV2 microglia foi usada como os seguintes métodos de tratamento: liraglutida foi co-cultivada com LPS ou alta glicose, e liraglutida foi adicionada após ativação induzida por LPS e alta glicose. Após o tratamento, foram observados os níveis de IL-6 e TNF - α no sobrenadante das células. Os resultados mostraram que a liraglutida foi adicionada antes da indução e ativação. Ou o nível de IL-6 e TNF-α liberado pelo BV2 poderia ser significativamente reduzido com o uso de liraglutida. Portanto, a liraglutida pode regular a ativação da micróglia induzida por LPS e alta glicose.

3. Experimentos em animais mostram que a liraglutida pode melhorar a dor neuropática diabética. Com base em trabalhos anteriores, os pesquisadores estudaram ainda mais o efeito da liraglutida na dor neuropática diabética em nível animal. Ratos SD foram divididos em três grupos: grupo glicemia normal, grupo controle soro fisiológico normal e grupo injeção 200ug/kg/dliraglutida. As latências e limiares de dor térmica e mecânica foram monitorados semanalmente. Observou-se que para ratos com dor neuropática diabética, a injeção periférica de agonista do receptor GLP-1 (liraglutida 200ug/kg/D) aumentou significativamente o limiar de dor térmica em 4 semanas, o limiar de dor mecânica em 8 semanas e a sensibilidade à dor desapareceu às 12 semanas, tanto no grupo controle de solução salina normal quanto no grupo de injeção de liraglutida.
4. Observação de casos clínicos No trabalho clínico, os investigadores observaram alguns pacientes obesos com dor neuropática no diabetes mellitus tipo 2. No processo de uso do agonista do receptor GLP-1 para controlar a glicemia, os sintomas de dor também melhoraram significativamente. Além disso, um estudo clínico mostrou que o uso de sitagliptina (inibidor da DPP-IV, que pode inibir a degradação do GLP-1 in vivo) também pode melhorar a dor neuropática diabética. No entanto, essas observações e estudos têm limitações significativas, não excluindo o efeito da própria redução da glicemia em nível populacional, nem explorando o mecanismo.

3. O estudo clínico da liraglutida na melhora da dor neuropática diabética tem melhor valor clínico.

Os pesquisadores descobriram que a liraglutida pode melhorar a ativação da microglia e pode aliviar significativamente a dor neuropática diabética em animais e casos clínicos. O estudo sistemático da liraglutida usada para melhorar a dor neuropática em pacientes diabéticos não foi relatado, e esse assunto tem melhor valor clínico.

Portanto, considerando o efeito hipoglicemiante da liraglutida com base em estudos anteriores, os pesquisadores planejam selecionar pacientes com dor neuropática diabética cujo nível de açúcar no sangue não esteja dentro do padrão neste estudo e administrar Mecobalamina (um dos medicamentos comumente usados ​​recomendados nas diretrizes para a prevenção e tratamento da diabetes mellitus para tratar a neuropatia). Ao mesmo tempo, com base no tratamento hipoglicêmico original, os participantes foram aleatoriamente divididos em um grupo para receber liraglutida e o outro grupo para aumentar/ajustar a insulina. Após 3 meses, observou-se melhora da dor neuropática diabética nos dois grupos sob condição de glicemia semelhante. O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança e eficácia da liraglutida na melhora da dor neuropática diabética.