利拉鲁肽改善糖尿病神经病理性疼痛的临床研究

1.糖尿病神经性疼痛严重影响生活质量，临床问题棘手，急需新的治疗方法。

糖尿病性神经病变是糖尿病最常见的并发症之一。 研究者的研究显示，上海市区确诊的糖尿病性神经病变患病率高达61.8%。 最常见的糖尿病周围神经病变类型是远端对称性多发性神经病变，它是糖尿病神经性疼痛 (DNP) 的主要原因。 糖尿病神经性疼痛可影响约五分之一的糖尿病患者，这可导致日常活动减少，甚至失去工作、严重抑郁和生活质量下降。 糖尿病神经性疼痛的发病机制复杂且尚未完全明确，因此缺乏有效的治疗方法。 目前临床一线治疗药物有普瑞巴林、度洛西汀、阿米替林、加巴喷丁和文拉法辛等，而这些药物有时缓解糖尿病神经性疼痛症状不明显，且副作用较多，已成为难题在临床治疗中。 因此，探索治疗糖尿病神经病理性疼痛的有效药物迫在眉睫。

2、研究者的临床观察和动物研究表明，GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽）可以改善糖尿病神经病理性疼痛。

1. 糖尿病性神经性疼痛与脑小胶质细胞有关。 在糖尿病动物模型中，研究者发现了小胶质细胞异常激活的现象。 以往研究表明，脊髓水平小胶质细胞异常激活与糖尿病神经性疼痛密切相关，脊髓水平小胶质细胞在疼痛传递中发挥重要作用。 作为疼痛回路的中心，大脑皮层和丘脑中的小胶质细胞的活动与糖尿病神经病理性疼痛的相关性较低。

   因此，研究者采用STZ诱导的SD大鼠糖尿病神经病变模型。 STZ注射前(0周)、STZ诱导后第2、4、6、12周出现高血糖。 研究者监测了大鼠体重、血糖水平以及机械痛和热痛痛阈的变化。 研究者利用[18F]dpa714特异性标志物转移蛋白TSPO对大脑进行PET/CT扫描，以反映各脑区的小胶质细胞。 PET/CT扫描后采用EMG评价周围神经损伤程度。 结果显示，注射STZ后，与对照组相比，STZ组血糖逐渐升高，且随着血糖升高，糖尿病大鼠神经传导速度逐渐降低。 4-6周机械痛明显减轻，4周热痛阈明显下降，12周机械痛和热痛敏感性消失。 PET/CT结果显示，第4周皮质、海马、丘脑、下丘脑和垂体dpa714标准摄取值明显高于其他时间点，且明显高于对照组。 相关性分析表明，热痛的痛阈与丘脑和下丘脑小胶质细胞的活动显着相关。 先前的研究表明，高血糖会诱发神经性疼痛。 热痛觉过敏发生在高血糖后 4 周，而机械痛觉过敏发生在 4-6 周。 PET/CT研究显示，第4周糖尿病大鼠脑内小胶质细胞活性增加，且小胶质细胞活性与热痛的发生显着相关。 PET/CT直接观察小胶质细胞活性与糖尿病神经病理性疼痛的关系尚未见报道。

2. 利拉鲁肽可以通过与 GLP-1 受体结合来调节小胶质细胞胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 的激活，GLP-1 受体是一种 G 蛋白偶联受体。 大量研究表明，GLP-1受体激动剂可以提高巨噬细胞的活化，小胶质细胞作为大脑中的巨噬细胞，GLP-1受体激动剂可以提高巨噬细胞的活化。 然而，很少有研究表明在体外培养的星形胶质细胞和小胶质细胞中，GLP-1类似物可以改变胶质细胞的形态，减少IL-1β并增加mRNA水平的cAMP水平。

   因此，选择GLP-1激动剂利拉鲁肽作为干预药物。 BV2小胶质细胞系采用以下处理方法：利拉鲁肽与LPS或高糖共培养，LPS和高糖诱导活化后加入利拉鲁肽。 处理后，观察细胞上清液中IL-6和TNF-α的水平。 结果表明，利拉鲁肽在诱导和激活前提前加入。 或者使用利拉鲁肽可以显着降低 BV2 释放的 IL-6 和 TNF-α 的水平。 因此，利拉鲁肽可以调节 LPS 和高糖诱导的小胶质细胞激活。

3. 动物实验表明，利拉鲁肽可以改善糖尿病神经病理性疼痛。 在前期工作的基础上，研究者进一步在动物水平上研究了利拉鲁肽对糖尿病神经病理性疼痛的影响。 SD大鼠分为三组：正常血糖组、生理盐水对照组和200ug/kg/dliraglutide注射液组。 每周监测热痛和机械痛的潜伏期和阈值。 观察到对于糖尿病神经病理性疼痛大鼠，外周注射GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽200ug/kg/d）4周时热痛阈显着升高，8周时机械痛阈显着升高，痛觉敏感性消失生理盐水对照组和利拉鲁肽注射液组均在12周时。
4. 临床病例观察 在临床工作中，研究者观察到一些肥胖的2型糖尿病神经性疼痛患者。 在使用GLP-1受体激动剂控制血糖的过程中，疼痛症状也得到明显改善。 此外，一项临床研究表明，使用西格列汀（DPP-IV抑制剂，可抑制体内GLP-1的降解）也可改善糖尿病神经性疼痛。 然而，这些观察和研究有很大的局限性，没有排除血糖降低本身在人群中的作用，也没有探索其机制。

3、利拉鲁肽改善糖尿病神经病理性疼痛的临床研究具有较好的临床价值。

研究者发现，利拉鲁肽可提高小胶质细胞的活化，在动物水平和临床病例上均能显着缓解糖尿病神经病理性疼痛。 利拉鲁肽用于改善糖尿病患者神经病理性疼痛的系统研究尚未见报道，本课题具有较好的临床价值。

因此，在前期研究的基础上考虑利拉鲁肽的降糖作用，研究者拟在本次研究中选取血糖不达标的糖尿病神经性疼痛患者，给予甲钴胺（指南推荐的常用药物之一）用于预防和治疗糖尿病以治疗神经病变）。 同时，在原有降糖治疗的基础上，将参与者随机分为一组给予利拉鲁肽，另一组增加/调整胰岛素。 3个月后，观察两组在血糖水平相近的情况下糖尿病性神经病理性疼痛的改善情况。 本研究的目的是评估利拉鲁肽改善糖尿病神经性疼痛的安全性和有效性。