Клиническое исследование улучшения диабетической нейропатической боли с помощью лираглутида

1. Диабетическая невропатическая боль серьезно влияет на качество жизни, клинические проблемы сложны, срочно необходимы новые методы лечения.

Диабетическая невропатия является одним из наиболее частых осложнений сахарного диабета. Исследование исследователей показывает, что уровень распространенности диабетической невропатии, диагностированной в центре Шанхая, достигает 61,8%. Наиболее распространенным типом диабетической периферической нейропатии является дистальная симметричная полинейропатия, которая является основной причиной диабетической нейропатической боли (ДНП). Диабетическая невропатическая боль может затронуть около одной пятой пациентов с диабетом, что может привести к снижению повседневной активности, даже к потере работы, тяжелой депрессии и снижению качества жизни. Патогенез диабетической невропатической боли сложен и до конца не ясен, поэтому доступного и эффективного лечения не хватает. В настоящее время препараты первой линии для клинического лечения включают прегабалин, дулоксетин, амитриптилин, габапентин и венлафаксин и т. д., и эти препараты иногда облегчают неочевидные симптомы диабетической невропатической боли и имеют больше побочных эффектов, что стало сложной проблемой. в клиническом лечении. Поэтому необходимо срочно изучить эффективные препараты для лечения диабетической невропатической боли.

2. Клинические наблюдения и исследования на животных, проведенные исследователями, показывают, что агонист рецептора ГПП-1 (лираглутид) может уменьшать диабетическую невропатическую боль.

1. Диабетическая невропатическая боль связана с микроглией головного мозга. В модели сахарного диабета у животных исследователи обнаружили явление аномальной активации микроглии. Предыдущие исследования показали, что аномальная активация микроглии на уровне спинного мозга была тесно связана с диабетической невропатической болью, а микроглия на уровне спинного мозга играла важную роль в передаче боли. Как центр болевой петли, активность микроглии в коре головного мозга и таламусе в меньшей степени связана с диабетической невропатической болью.

   Поэтому исследователи использовали STZ-индуцированную модель диабетической невропатии у крыс SD. До введения СТЗ (0-я неделя), на 2-й, 4-й, 6-й и 12-й неделе после индуцированной СТЗ гипергликемии. Исследователи отслеживали изменения массы тела, уровня глюкозы в крови и болевого порога механической боли и термической боли у крыс. Исследователи использовали [18F] dpa714, специфический белок-переносчик маркеров TSPO, для проведения ПЭТ/КТ-сканирования головного мозга для выявления микроглии в каждой области мозга. После ПЭТ/КТ для оценки степени повреждения периферических нервов использовали ЭМГ. Результаты показали, что после инъекции STZ, по сравнению с контрольной группой, уровень глюкозы в крови группы STZ постепенно увеличивался, а с увеличением уровня глюкозы в крови скорость нервной проводимости у крыс с диабетом постепенно снижалась. Механическая боль значительно уменьшилась через 4-6 недель, термический болевой порог значительно снизился через 4 недели, механическая боль и термическая болевая чувствительность исчезли через 12 недель. Результаты ПЭТ/КТ показали, что в коре головного мозга, гиппокампе, таламусе, гипоталамусе и гипофизе стандартное значение поглощения dpa714 было значительно выше, чем в другие моменты времени на четвертой неделе, и значительно выше, чем в контрольной группе. Корреляционный анализ показал, что болевой порог термической боли достоверно связан с активностью микроглии в таламусе и гипоталамусе. Предыдущие исследования показали, что гипергликемия может вызывать невропатическую боль. Термическая гипералгезия возникает через 4 недели после гипергликемии, тогда как механическая гипералгезия возникает через 4-6 недель. ПЭТ/КТ исследование показало, что активность микроглии в головном мозге диабетических крыс повышалась на четвертой неделе, причем активность микроглии была достоверно связана с возникновением тепловой боли. Не сообщалось, что взаимосвязь между активностью микроглии и диабетической невропатической болью непосредственно наблюдалась с помощью ПЭТ/КТ.

2. Лираглутид может регулировать активацию микроглии. Глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) действует путем связывания с рецептором ГПП-1, который представляет собой рецептор, связанный с G-белком. Большое количество исследований показало, что агонисты рецептора GLP-1 могут улучшать активацию макрофагов, микроглии как макрофагов в головном мозге, а агонисты рецептора GLP-1 могут улучшать активацию макрофагов. Однако несколько исследований показали, что культивируемые in vitro астроциты и микроглия, аналоги GLP-1 могут изменять морфологию глиальных клеток, снижать уровень IL-1β и повышать уровень цАМФ на уровне мРНК.

   Поэтому лираглутид, агонист ГПП-1, был выбран в качестве интервенционного препарата. Линию клеток микроглии BV2 использовали в качестве следующих методов лечения: лираглутид совместно культивировали с ЛПС или высоким содержанием глюкозы, и лираглутид добавляли после активации, индуцированной ЛПС и высоким содержанием глюкозы. После обработки наблюдали уровни IL-6 и TNF-α в супернатантах клеток. Результаты показали, что лираглутид добавляли заблаговременно до индукции и активации. Или уровень IL-6 и TNF-α, высвобождаемых BV2, может быть значительно снижен при использовании лираглутида. Таким образом, лираглутид может регулировать LPS и активацию микроглии, индуцированную высоким уровнем глюкозы.

3. Эксперименты на животных показывают, что лираглутид может уменьшать диабетическую невропатическую боль. На основе предыдущей работы исследователи дополнительно изучили влияние лираглутида на диабетическую невропатическую боль на уровне животных. Крысы SD были разделены на три группы: группа с нормальным уровнем глюкозы в крови, контрольная группа с нормальным физиологическим раствором и группа с инъекцией 200 мкг/кг/длираглутида. Еженедельно контролировали латентность и пороги термической и механической боли. Было замечено, что у крыс с диабетической нейропатической болью периферическая инъекция агониста рецептора ГПП-1 (лираглутид 200 мкг/кг/сут) значительно повышала термический болевой порог через 4 недели, механический болевой порог через 8 недель, а болевая чувствительность исчезала. через 12 недель как в контрольной группе с нормальным физиологическим раствором, так и в группе с инъекцией лираглутида.
4. Наблюдение за клиническими случаями В клинической работе исследователи наблюдали некоторых пациентов с ожирением с нейропатической болью при сахарном диабете 2 типа. В процессе применения агониста рецептора ГПП-1 для контроля уровня глюкозы в крови также значительно улучшались болевые симптомы. Кроме того, клиническое исследование показало, что использование ситаглиптина (ингибитора ДПП-IV, который может ингибировать деградацию ГПП-1 in vivo) также может уменьшать диабетическую невропатическую боль. Однако эти наблюдения и исследования имеют существенные ограничения, не исключая эффекта самого снижения уровня глюкозы в крови на популяционном уровне и не исследуя механизм.

3. Клиническое исследование эффективности лираглутида при лечении диабетической невропатической боли имеет большую клиническую ценность.

Исследователи обнаружили, что лираглутид может улучшать активацию микроглии и значительно облегчать диабетическую невропатическую боль на уровне животных и в клинических случаях. Систематическое исследование лираглутида, используемого для облегчения невропатической боли у пациентов с диабетом, не проводилось, и этот предмет имеет большую клиническую ценность.

Поэтому, учитывая гипогликемический эффект лираглутида на основании предыдущих исследований, исследователи планируют отобрать пациентов с диабетической нейропатической болью, у которых уровень сахара в крови не соответствует стандарту в этом исследовании, и назначить мекобаламин (один из часто используемых препаратов, рекомендованных в руководствах). для профилактики и лечения сахарного диабета для лечения невропатии). При этом на основании исходного гипогликемического лечения участники были случайным образом разделены на одну группу, получавшую лираглутид, и другую группу, получавшую повышенный/корректированный инсулин. Через 3 мес отмечено улучшение диабетической нейропатической боли в двух группах при условии одинакового уровня глюкозы в крови. Цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить безопасность и эффективность лираглутида в уменьшении диабетической невропатической боли.