Estudio clínico sobre la mejora del dolor neuropático diabético por liraglutida

1. El dolor neuropático diabético afecta seriamente la calidad de vida, los problemas clínicos son difíciles y se necesitan urgentemente nuevos métodos de tratamiento.

La neuropatía diabética es una de las complicaciones más frecuentes de la diabetes mellitus. El estudio de los investigadores muestra que la tasa de prevalencia de la neuropatía diabética diagnosticada en el centro de Shanghái llega al 61,8%. El tipo más común de neuropatía periférica diabética es la polineuropatía simétrica distal, que es la principal causa de dolor neuropático diabético (DNP). El dolor neuropático diabético puede afectar a alrededor de una quinta parte de los pacientes diabéticos, lo que puede conducir a la disminución de las actividades diarias, incluso a la pérdida del trabajo, depresión severa y calidad de vida. La patogenia del dolor neuropático diabético es compleja y aún no está del todo clara, por lo que falta un tratamiento disponible y efectivo. En la actualidad, los medicamentos de tratamiento clínico de primera línea incluyen pregabalina, duloxetina, amitriptilina, gabapentina y venlafaxina, etc., y estos medicamentos a veces alivian los síntomas del dolor neuropático diabético no evidentes y tienen más efectos secundarios, lo que se ha convertido en un problema difícil. en el tratamiento clínico. Por lo tanto, es urgente explorar fármacos efectivos para el dolor neuropático diabético.

2. La observación clínica y el estudio en animales de los investigadores muestran que el agonista del receptor de GLP-1 (liraglutida) puede mejorar el dolor neuropático diabético.

1. El dolor neuropático diabético está relacionado con la microglía cerebral. En el modelo animal de diabetes mellitus, los investigadores encontraron el fenómeno de activación anormal de la microglía. Estudios previos mostraron que la activación anormal de la microglía a nivel de la médula espinal estaba estrechamente relacionada con el dolor neuropático diabético, y que la microglía a nivel de la médula espinal desempeñaba un papel importante en la transmisión del dolor. Como centro del bucle del dolor, la actividad de la microglía en la corteza cerebral y el tálamo está menos relacionada con el dolor neuropático diabético.

   Por lo tanto, los investigadores utilizaron un modelo de neuropatía diabética inducida por STZ en ratas SD. Antes de la inyección de STZ (semana 0), en la semana 2, 4, 6 y 12 después de la hiperglucemia inducida por STZ. Los investigadores monitorearon los cambios en el peso corporal, el nivel de glucosa en sangre y el umbral de dolor del dolor mecánico y el dolor térmico en ratas. Los investigadores utilizaron [18F] dpa714, proteína de transferencia de marcador específica TSPO para realizar una exploración PET/TC del cerebro para reflejar la microglía en cada área del cerebro. Después de la exploración PET/CT, se utilizó EMG para evaluar el grado de lesión del nervio periférico. Los resultados mostraron que después de la inyección de STZ, en comparación con el grupo de control, la glucosa en sangre del grupo STZ aumentó gradualmente, y con el aumento de la glucosa en sangre, la velocidad de conducción nerviosa de las ratas diabéticas disminuyó gradualmente. El dolor mecánico disminuyó significativamente en 4-6 semanas, el umbral de dolor térmico disminuyó significativamente en 4 semanas y el dolor mecánico y la sensibilidad al dolor térmico desaparecieron en 12 semanas. Los resultados de la PET/TC mostraron que en la corteza, el hipocampo, el tálamo, el hipotálamo y la hipófisis, el valor de captación estándar de dpa714 fue significativamente mayor que otros puntos de tiempo en la cuarta semana, y significativamente mayor que el del grupo de control. El análisis de correlación indicó que el umbral de dolor del dolor térmico estaba significativamente relacionado con la actividad de la microglía en el tálamo y el hipotálamo. Estudios previos han demostrado que la hiperglucemia puede inducir dolor neuropático. La hiperalgesia térmica ocurre 4 semanas después de la hiperglucemia, mientras que la hiperalgesia mecánica ocurre de 4 a 6 semanas. El estudio PET/CT mostró que la actividad de la microglía en el cerebro de ratas diabéticas aumentó en la cuarta semana, y la actividad de la microglía se relacionó significativamente con la aparición de dolor por calor. No se ha informado que la relación entre la actividad de la microglía y el dolor neuropático diabético se observara directamente mediante PET/TC.

2. La liraglutida puede regular la activación de la microglía. El péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) actúa uniéndose al receptor GLP-1, que es un receptor acoplado a proteína G. Una gran cantidad de estudios han demostrado que los agonistas del receptor de GLP-1 pueden mejorar la activación de los macrófagos, la microglía como macrófagos en el cerebro y los agonistas del receptor de GLP-1 pueden mejorar la activación de los macrófagos. Sin embargo, pocos estudios han demostrado que los astrocitos y microglia cultivados in vitro, los análogos de GLP-1 pueden cambiar la morfología de las células gliales, reducir la IL-1 β y aumentar el nivel de AMPc a nivel de ARNm.

   Por lo tanto, se seleccionó liraglutida, el agonista de GLP-1, como el fármaco de intervención. La línea celular de microglía BV2 se utilizó como los siguientes métodos de tratamiento: se cocultivó liraglutida con LPS o glucosa alta, y se añadió liraglutida después de la activación inducida por LPS y glucosa alta. Después del tratamiento, se observaron los niveles de IL-6 y TNF-α en el sobrenadante de las células. Los resultados mostraron que la liraglutida se añadió antes de la inducción y activación. O el nivel de IL-6 y TNF-α liberado por BV2 podría reducirse significativamente mediante el uso de liraglutida. Por lo tanto, la liraglutida puede regular la activación de microglía inducida por LPS y glucosa alta.

3. Los experimentos con animales muestran que la liraglutida puede mejorar el dolor neuropático diabético. Sobre la base de trabajos anteriores, los investigadores estudiaron más a fondo el efecto de la liraglutida sobre el dolor neuropático diabético en animales. Las ratas SD se dividieron en tres grupos: grupo de glucosa en sangre normal, grupo de control de solución salina normal y grupo de inyección de 200 ug/kg/dliraglutida. Las latencias y umbrales de dolor térmico y mecánico fueron monitoreados semanalmente. Se observó que para las ratas diabéticas con dolor neuropático, la inyección periférica del agonista del receptor GLP-1 (liraglutida 200ug/kg/D) aumentó significativamente el umbral del dolor térmico a las 4 semanas, el umbral del dolor mecánico a las 8 semanas y desapareció la sensibilidad al dolor. a las 12 semanas tanto en el grupo de control de solución salina normal como en el grupo de inyección de liraglutida.
4. Observación de casos clínicos En el trabajo clínico, los investigadores observaron algunos pacientes obesos con dolor neuropático en diabetes mellitus tipo 2. En el proceso de usar el agonista del receptor GLP-1 para controlar la glucosa en sangre, los síntomas del dolor también mejoraron significativamente. Además, un estudio clínico demostró que el uso de sitagliptina (inhibidor de DPP-IV, que puede inhibir la degradación de GLP-1 in vivo) también puede mejorar el dolor neuropático diabético. Sin embargo, estas observaciones y estudios tienen limitaciones significativas, no excluyendo el efecto de la disminución de la glucosa en sangre en el nivel de la población, ni explorando el mecanismo.

3. El estudio clínico de liraglutida para mejorar el dolor neuropático diabético tiene un mejor valor clínico.

Los investigadores encontraron que la liraglutida puede mejorar la activación de la microglía y puede aliviar significativamente el dolor neuropático diabético en animales y casos clínicos. El estudio sistemático de la liraglutida utilizada para mejorar el dolor neuropático en pacientes diabéticos no se ha informado y este tema tiene un mejor valor clínico.

Por lo tanto, teniendo en cuenta el efecto hipoglucemiante de la liraglutida sobre la base de estudios previos, los investigadores planean seleccionar pacientes diabéticos con dolor neuropático cuyo nivel de azúcar en la sangre no esté al nivel estándar en este estudio, y administrarles mecobalamina (uno de los medicamentos de uso común recomendados en las guías). para la prevención y el tratamiento de la diabetes mellitus para tratar la neuropatía). Al mismo tiempo, sobre la base del tratamiento hipoglucemiante original, los participantes se dividieron aleatoriamente en un grupo para recibir liraglutida y el otro grupo para recibir insulina aumentada/ajustada. Después de 3 meses, se observó la mejora del dolor neuropático diabético en los dos grupos en condiciones de nivel de glucosa en sangre similar. El propósito de este estudio fue evaluar la seguridad y eficacia de la liraglutida para mejorar el dolor neuropático diabético.