Klinisk studie om förbättring av diabetisk neuropatisk smärta med Liraglutid

1. Diabetisk neuropatisk smärta påverkar livskvaliteten allvarligt, kliniska problem är svåra och nya behandlingsmetoder behövs akut.

Diabetisk neuropati är en av de vanligaste komplikationerna av diabetes mellitus. Studien av utredare visar att prevalensen av diabetisk neuropati som diagnostiserats i centrala Shanghai är så hög som 61,8 %. Den vanligaste typen av diabetisk perifer neuropati är distal symmetrisk polyneuropati, som är den främsta orsaken till diabetisk neuropatisk smärta (DNP). Diabetisk neuropatisk smärta kan drabba ungefär en femtedel av diabetespatienterna, vilket kan leda till minskade dagliga aktiviteter, till och med förlust av arbete, svår depression och livskvalitet. Patogenesen av diabetisk neuropatisk smärta är komplex och ännu inte helt klarlagd, så det råder en brist på tillgänglig och effektiv behandling. För närvarande inkluderar de första linjens kliniska behandlingsläkemedel pregabalin, duloxetin, amitriptylin, gabapentin och venlafaxin, etc., och dessa läkemedel lindrar ibland symptomen på diabetisk neuropatisk smärta som inte är uppenbar och har fler biverkningar, vilket har blivit ett svårt problem i klinisk behandling. Därför är det angeläget att utforska effektiva läkemedel för diabetisk neuropatisk smärta.

2. Utredarnas kliniska observationer och djurstudier visar att GLP-1-receptoragonisten (liraglutid) kan förbättra diabetisk neuropatisk smärta.

1. Diabetisk neuropatisk smärta är relaterad till hjärnans mikroglia. I djurmodellen för diabetes mellitus fann forskare fenomenet med onormal aktivering av mikroglia. Tidigare studier visade att den onormala aktiveringen av mikroglia på ryggmärgsnivå var nära relaterad till diabetisk neuropatisk smärta, och mikroglia på ryggmärgsnivå spelade en viktig roll i överföringen av smärta. Som centrum för smärtslingan är aktiviteten hos mikroglia i hjärnbarken och thalamus mindre relaterad till diabetisk neuropatisk smärta.

   Därför använde utredarna STZ-inducerad diabetisk neuropatimodell av SD-råttor. Före STZ-injektion (0 vecka), vid 2:a, 4:e, 6:e och 12:e veckan efter STZ inducerade hyperglykemi. Utredarna övervakade förändringarna av kroppsvikt, blodsockernivå och smärttröskel för mekanisk smärta och termisk smärta hos råttor. Utredarna använde [18F] dpa714-specifikt marköröverföringsprotein TSPO för att utföra PET / CT-skanning av hjärnan för att reflektera mikroglia i varje hjärnområde. Efter PET/CT-skanning användes EMG för att utvärdera graden av perifer nervskada. Resultaten visade att efter STZ-injektion, jämfört med kontrollgruppen, ökade blodsockret i STZ-gruppen gradvis, och med ökningen av blodglukos minskade nervledningshastigheten hos diabetiska råttor gradvis. Mekanisk smärta minskade signifikant på 4-6 veckor, termisk smärttröskel minskade signifikant på 4 veckor, och mekanisk smärta och termisk smärtkänslighet försvann på 12 veckor. Resultaten av PET/CT visade att i cortex, hippocampus, thalamus, hypotalamus och hypofys var standardupptagningsvärdet för dpa714 signifikant högre än andra tidpunkter under den fjärde veckan och signifikant högre än i kontrollgruppen. Korrelationsanalysen visade att smärttröskeln för termisk smärta var signifikant relaterad till aktiviteten av mikroglia i thalamus och hypotalamus. Tidigare studier har visat att hyperglykemi kan inducera neuropatisk smärta. Termisk hyperalgesi inträffar 4 veckor efter hyperglykemi, medan mekanisk hyperalgesi inträffar 4-6 veckor. PET/CT-studie visade att aktiviteten hos mikroglia i hjärnan hos diabetiska råttor ökade under den fjärde veckan, och aktiviteten hos mikroglia var signifikant relaterad till förekomsten av värmesmärta. Det har inte rapporterats att sambandet mellan aktiviteten hos mikroglia och diabetisk neuropatisk smärta observerades direkt av PET/CT.

2. Liraglutid kan reglera aktiveringen av mikroglia Glukagonliknande peptid 1 (GLP-1) verkar genom att binda till GLP-1-receptorn, som är en G-proteinkopplad receptor. Ett stort antal studier har visat att GLP-1-receptoragonister kan förbättra aktiveringen av makrofager, mikroglia som makrofager i hjärnan och GLP-1-receptoragonister kan förbättra aktiveringen av makrofager. Men få studier har visat att in vitro-odlade astrocyter och mikroglia, GLP-1-analoger kan ändra morfologin hos gliaceller, minska IL-1 β och öka cAMP-nivån på mRNA-nivå.

   Därför valdes liraglutid, GLP-1-agonisten, som interventionsläkemedlet. BV2 mikrogliacellinje användes som följande behandlingsmetoder: liraglutid samodlades med LPS eller högt glukos, och liraglutid tillsattes efter LPS och högglukosinducerad aktivering. Efter behandling observerades nivåerna av IL-6 och TNF-a i supernatanten av cellerna. Resultaten visade att liraglutid tillsattes i förväg före induktion och aktivering. Eller nivån av IL-6 och TNF-a som frisätts av BV2 kan reduceras avsevärt genom att använda liraglutid. Därför kan liraglutid reglera LPS och högglukosinducerad mikrogliaaktivering.

3. Djurförsök visar att liraglutid kan förbättra diabetisk neuropatisk smärta. På basis av tidigare arbete studerade utredarna ytterligare effekten av liraglutid på diabetisk neuropatisk smärta på djurnivå. SD-råttor delades in i tre grupper: normal blodsockergrupp, normal saltlösningskontrollgrupp och 200 ug/kg/dliraglutid injektionsgrupp. Latenserna och tröskelvärdena för termisk och mekanisk smärta övervakades varje vecka. Det observerades att för diabetiska neuropatiska smärtråttor ökade den perifera injektionen av GLP-1-receptoragonist (liraglutid 200 ug/kg/D) signifikant den termiska smärttröskeln efter 4 veckor, den mekaniska smärttröskeln vid 8 veckor, och smärtkänsligheten försvann. vid 12 veckor i både kontrollgruppen med normal saltlösning och gruppen med liraglutidinjektioner.
4. Observation av kliniska fall I kliniskt arbete observerade forskarna några överviktiga patienter med neuropatisk smärta vid typ 2-diabetes mellitus. I processen att använda GLP-1-receptoragonist för att kontrollera blodsockret förbättrades också smärtsymtomen avsevärt. Dessutom visade en klinisk studie att användningen av sitagliptin (DPP-IV-hämmare, som kan hämma nedbrytningen av GLP-1 in vivo) också kan förbättra diabetisk neuropatisk smärta. Dessa observationer och studier har dock betydande begränsningar, vilket inte utesluter effekten av att blodsockret sänker sig i populationsnivån, och inte heller utforskar mekanismen.

3. Den kliniska studien av liraglutid för att förbättra diabetisk neuropatisk smärta har bättre kliniskt värde.

Forskarna fann att liraglutid kan förbättra aktiveringen av mikroglia, och det kan avsevärt lindra diabetisk neuropatisk smärta på djurnivå och kliniska fall. Den systematiska studien av liraglutid som används för att förbättra neuropatisk smärta hos diabetespatienter har inte rapporterats, och detta ämne har bättre kliniskt värde.

Med tanke på den hypoglykemiska effekten av liraglutid på grundval av tidigare studier, planerar utredarna därför att välja patienter med diabetesneuropatisk smärta vars blodsocker inte är upp till standarden i denna studie, och ge Mecobalamin (ett av de vanligaste läkemedlen som rekommenderas i riktlinjerna för förebyggande och behandling av diabetes mellitus för att behandla neuropati). Samtidigt, på basis av den ursprungliga hypoglykemiska behandlingen, delades deltagarna slumpmässigt in i en grupp för att få liraglutid och den andra gruppen för att få ökat/justerat insulin. Efter 3 månader observerades förbättringen av diabetisk neuropatisk smärta i de två grupperna under tillstånd av liknande blodsockernivå. Syftet med denna studie var att utvärdera säkerheten och effekten av liraglutid för att förbättra diabetisk neuropatisk smärta.