Klinische Studie zur Verbesserung diabetischer neuropathischer Schmerzen durch Liraglutide

1. Schmerzen bei diabetischer Neuropathie beeinträchtigen die Lebensqualität erheblich, klinische Probleme sind schwierig und neue Behandlungsmethoden werden dringend benötigt.

Die diabetische Neuropathie ist eine der häufigsten Komplikationen des Diabetes mellitus. Die Studie der Ermittler zeigt, dass die Prävalenzrate der in der Innenstadt von Shanghai diagnostizierten diabetischen Neuropathie 61,8 % beträgt. Die häufigste Form der diabetischen peripheren Neuropathie ist die distale symmetrische Polyneuropathie, die die Hauptursache für Schmerzen bei diabetischer Neuropathie (DNP) ist. Diabetische neuropathische Schmerzen können etwa ein Fünftel der Diabetiker betreffen, was zu einer Verringerung der täglichen Aktivitäten, sogar zum Verlust der Arbeit, schwerer Depression und Lebensqualität führen kann. Die Pathogenese diabetischer neuropathischer Schmerzen ist komplex und noch nicht vollständig geklärt, sodass es an verfügbaren und wirksamen Behandlungen mangelt. Gegenwärtig umfassen die Arzneimittel der ersten klinischen Behandlung Pregabalin, Duloxetin, Amitriptylin, Gabapentin und Venlafaxin usw., und diese Arzneimittel lindern manchmal die nicht offensichtlichen Symptome diabetischer neuropathischer Schmerzen und haben mehr Nebenwirkungen, was zu einem schwierigen Problem geworden ist in der klinischen Behandlung. Daher ist es dringend erforderlich, wirksame Medikamente für Schmerzen bei diabetischer Neuropathie zu erforschen.

2. Die klinische Beobachtung und die Tierstudie der Forscher zeigen, dass der GLP-1-Rezeptoragonist (Liraglutid) Schmerzen bei diabetischer Neuropathie verbessern kann.

1. Schmerzen bei diabetischer Neuropathie hängen mit Mikroglia im Gehirn zusammen. Im Tiermodell von Diabetes mellitus fanden Forscher das Phänomen einer abnormalen Aktivierung von Mikroglia. Frühere Studien zeigten, dass die anormale Aktivierung von Mikroglia auf der Ebene des Rückenmarks eng mit Schmerzen bei diabetischer Neuropathie verbunden war und dass Mikroglia auf der Ebene des Rückenmarks eine wichtige Rolle bei der Schmerzübertragung spielten. Als Zentrum der Schmerzschleife ist die Aktivität der Mikroglia in der Großhirnrinde und im Thalamus weniger mit diabetischen neuropathischen Schmerzen verbunden.

   Daher verwendeten die Forscher das STZ-induzierte Modell der diabetischen Neuropathie von SD-Ratten. Vor STZ-Injektion (0 Woche), in der 2., 4., 6. und 12. Woche nach STZ-induzierter Hyperglykämie. Die Forscher überwachten die Veränderungen des Körpergewichts, des Blutzuckerspiegels und der Schmerzschwelle des mechanischen Schmerzes und des thermischen Schmerzes bei Ratten. Die Forscher verwendeten [18F] dpa714-spezifisches Markertransferprotein TSPO, um einen PET/CT-Scan des Gehirns durchzuführen, um die Mikroglia in jedem Gehirnbereich zu reflektieren. Nach dem PET/CT-Scan wurde EMG verwendet, um den Grad der peripheren Nervenschädigung zu beurteilen. Die Ergebnisse zeigten, dass nach der STZ-Injektion im Vergleich zur Kontrollgruppe der Blutzucker der STZ-Gruppe allmählich anstieg und mit dem Anstieg des Blutzuckers die Nervenleitungsgeschwindigkeit der diabetischen Ratten allmählich abnahm. Der mechanische Schmerz nahm in 4-6 Wochen signifikant ab, die thermische Schmerzschwelle sank signifikant in 4 Wochen und der mechanische Schmerz und die thermische Schmerzempfindlichkeit verschwanden in 12 Wochen. Die PET/CT-Ergebnisse zeigten, dass in Cortex, Hippocampus, Thalamus, Hypothalamus und Hypophyse der dpa714-Standardaufnahmewert in der vierten Woche signifikant höher war als zu anderen Zeitpunkten und signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Die Korrelationsanalyse zeigte, dass die Schmerzschwelle des thermischen Schmerzes signifikant mit der Aktivität der Mikroglia im Thalamus und Hypothalamus zusammenhängt. Frühere Studien haben gezeigt, dass Hyperglykämie neuropathische Schmerzen hervorrufen kann. Thermische Hyperalgesie tritt 4 Wochen nach Hyperglykämie auf, während mechanische Hyperalgesie 4–6 Wochen auftritt. Die PET/CT-Studie zeigte, dass die Aktivität der Mikroglia im Gehirn diabetischer Ratten in der vierten Woche zunahm und die Aktivität der Mikroglia in signifikantem Zusammenhang mit dem Auftreten von Hitzeschmerzen stand. Es wurde nicht berichtet, dass die Beziehung zwischen der Aktivität von Mikroglia und diabetischen neuropathischen Schmerzen direkt durch PET / CT beobachtet wurde.

2. Liraglutid kann die Aktivierung von Mikroglia-Glukagon regulieren, wie Peptid 1 (GLP-1) wirkt, indem es an den GLP-1-Rezeptor bindet, der ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor ist. Eine Vielzahl von Studien hat gezeigt, dass GLP-1-Rezeptor-Agonisten die Aktivierung von Makrophagen, Mikroglia als Makrophagen im Gehirn und GLP-1-Rezeptor-Agonisten die Aktivierung von Makrophagen verbessern können. Einige Studien haben jedoch gezeigt, dass in vitro kultivierte Astrozyten und Mikroglia, GLP-1-Analoga, die Morphologie von Gliazellen verändern, IL-1-β reduzieren und den cAMP-Spiegel auf mRNA-Ebene erhöhen können.

   Daher wurde Liraglutid, der GLP-1-Agonist, als Interventionsmedikament ausgewählt. Die BV2-Mikroglia-Zelllinie wurde für die folgenden Behandlungsmethoden verwendet: Liraglutid wurde zusammen mit LPS oder hoher Glukose kultiviert, und Liraglutid wurde nach LPS und hoher Glukose-induzierter Aktivierung hinzugefügt. Nach der Behandlung wurden die Spiegel von IL-6 und TNF-α im Überstand der Zellen beobachtet. Die Ergebnisse zeigten, dass Liraglutid vor der Induktion und Aktivierung hinzugefügt wurde. Oder die von BV2 freigesetzten IL-6- und TNF-α-Spiegel könnten durch die Verwendung von Liraglutid signifikant reduziert werden. Daher kann Liraglutid die durch LPS und durch hohe Glukose induzierte Mikroglia-Aktivierung regulieren.

3. Tierversuche zeigen, dass Liraglutid Schmerzen bei diabetischer Neuropathie verbessern kann. Auf der Grundlage früherer Arbeiten untersuchten die Forscher die Wirkung von Liraglutid auf Schmerzen bei diabetischer Neuropathie auf Tierebene weiter. SD-Ratten wurden in drei Gruppen eingeteilt: Gruppe mit normalem Blutzucker, Kontrollgruppe mit normaler Kochsalzlösung und Gruppe mit 200 ug/kg/Dliraglutid-Injektion. Die Latenzen und Schwellenwerte von thermischem und mechanischem Schmerz wurden wöchentlich überwacht. Es wurde beobachtet, dass bei diabetischen neuropathischen Schmerzratten die periphere Injektion von GLP-1-Rezeptoragonisten (Liraglutid 200 ug/kg/D) die thermische Schmerzschwelle nach 4 Wochen, die mechanische Schmerzschwelle nach 8 Wochen signifikant erhöhte und die Schmerzempfindlichkeit verschwand nach 12 Wochen sowohl in der Kontrollgruppe mit normaler Kochsalzlösung als auch in der Gruppe mit Liraglutid-Injektion.
4. Beobachtung klinischer Fälle In der klinischen Arbeit beobachteten die Forscher einige übergewichtige Patienten mit neuropathischen Schmerzen bei Typ-2-Diabetes mellitus. Bei der Verwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten zur Kontrolle des Blutzuckers wurden auch die Schmerzsymptome signifikant verbessert. Darüber hinaus zeigte eine klinische Studie, dass die Anwendung von Sitagliptin (DPP-IV-Hemmer, der den Abbau von GLP-1 in vivo hemmen kann) auch diabetische neuropathische Schmerzen verbessern kann. Diese Beobachtungen und Studien weisen jedoch erhebliche Einschränkungen auf, da sie weder die Wirkung der Blutzuckersenkung auf Bevölkerungsebene ausschließen noch den Mechanismus untersuchen.

3. Die klinische Studie mit Liraglutid zur Verbesserung diabetischer neuropathischer Schmerzen hat einen besseren klinischen Wert.

Die Forscher fanden heraus, dass Liraglutid die Aktivierung von Mikroglia verbessern und diabetische neuropathische Schmerzen auf Tierebene und in klinischen Fällen signifikant lindern kann. Die systematische Studie zu Liraglutid zur Verbesserung neuropathischer Schmerzen bei Diabetikern wurde nicht berichtet, und dieses Thema hat einen besseren klinischen Wert.

In Anbetracht der hypoglykämischen Wirkung von Liraglutid auf der Grundlage früherer Studien planen die Forscher daher, diabetische neuropathische Schmerzpatienten auszuwählen, deren Blutzucker in dieser Studie nicht dem Standard entspricht, und ihnen Mecobalamin (eines der in den Leitlinien empfohlenen häufig verwendeten Arzneimittel) zu verabreichen zur Vorbeugung und Behandlung von Diabetes mellitus zur Behandlung von Neuropathie). Gleichzeitig wurden die Teilnehmer auf der Grundlage der ursprünglichen hypoglykämischen Behandlung nach dem Zufallsprinzip in eine Gruppe mit Liraglutid und die andere Gruppe mit erhöhtem/angepasstem Insulin eingeteilt. Nach 3 Monaten wurde die Verbesserung der diabetischen neuropathischen Schmerzen in den beiden Gruppen unter der Bedingung eines ähnlichen Blutglukosespiegels beobachtet. Der Zweck dieser Studie war die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Liraglutid bei der Verbesserung diabetischer neuropathischer Schmerzen.