知的障害患者の遺伝子診断のためのゲノム配列決定戦略 (DEFIDIAG)
Etude Pilote Des différentes stratégies de séquençage Haut debit du génome Pour le Diagnostic génétique Des Patients Atteints de deficience Intellectuelle
はじめに : 知的障害 (ID) は、小児遺伝センターにおける紹介の最も一般的な原因であり、ID の識別を複雑にする無数の希少疾患に対応する極端な遺伝的異質性によって特徴付けられます。
今日フランス全体では、非症候性 ID の影響を受けた患者の場合、Fra-X 検出、染色体マイクロアレイ分析、および ID で選択された 44 の遺伝子の遺伝子パネル戦略により、1/3 の患者の世界的な診断率が得られ、患者の 2/3 は依然として残ります。診断なし。
次世代シーケンシング (NGS) 技術の出現と爆発は、国際学会での希少疾患の分野における診断と研究へのアプローチに明らかに革命をもたらしました。 そのため、DEFIDIAG の主な仮説は、全ゲノム配列決定 (WGS) によって、ID を有するフランス人患者の診断性能と費用対効果が向上する可能性があるというものです。
目的 : この研究の主な目的は、トリオ WGS 分析と現在のフランスの参照戦略 (ACPA、X-Fra、DI 44) の使用によって、ID 患者で特定された遺伝的因果診断の割合を比較することです。
方法とデザイン : これは前向き研究です。 調査員は、彼/彼女の 2 人の生物学的に影響を受けていない両親を持つ 1275 のインデックス ケースを含めることを期待しています。
調査の概要
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究場所
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Angers、フランス、49000
- CHU d'Angers
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Bordeaux、フランス
- CHU Bordeaux
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Bron、フランス
- Hospices Civil de Lyon
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Dijon、フランス
- CHU Dijon
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La Tronche、フランス、38700
- CHU de Grenoble-Alpes
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Lille、フランス
- CHRU Lille
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Marseille、フランス
- assistance publique - hôpitaux de Marseille
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Montpellier、フランス
- CHU Montpellier
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Nantes、フランス
- CHU Nantes
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Paris、フランス
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière
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Paris、フランス
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Hôpital Necker - Enfants malades
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Rennes、フランス
- Chu Rennes
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Rouen、フランス
- CHU Rouen
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Strasbourg、フランス
- CHU Strasbourg
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
原因不明のIDを持つ子供または成人の包含基準（インデックスケース）
この研究に参加する資格を得るには、個人は次の基準をすべて満たす必要があります。
年：
- 0歳から5歳までの厳格な基準 (運動能力、言語、および/または社会性に関する重度の発達遅延) または
- 6歳以上：重症度に関係なく（ただし、アドホックな神経心理学的検査によりIDが証明されている）IDの患者および関連する症状
- 参加センターの1つでの遺伝的相談中に特定された明らかな診断なし（つまり、よく知られている分子診断を伴うIDを伴う明らかな症候群は除外されます）;
- 「参加者」同意書の署名と日付の提供。
- -研究期間中のすべての研究手順と利用可能性を遵守する意思を表明した。
-フランスの法律に準拠した社会保障を持っている患者（フランス公衆衛生法の第L 1121-1条以降に規定されている人を含む研究に関する規定）。
生物学的両親の包含基準
- 署名と日付が記入された両親の同意書の提供。
非包含基準
- 治験責任医師の意見では、被験者が治験に参加することが望ましくない、または治験実施計画書の遵守を危うくするような状態を示す個人は、適格ではありません。
- 孤立した学習障害を持つ患者;
- ID付きの両親の一方または両方。
- 親は司法保護下に置かれる (tutelle, curatelle et sauvegarde de Justice);
- -既知の病因診断（非遺伝的、以前に証明されたFra-X症候群、染色体異常を知っている、ID遺伝子で特定された既知の病原性またはおそらく病原性変異体）を持つ患者。
- バイオバンクプロジェクトに関係する患者の場合：局所麻酔に対する過敏症
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：診断
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：Genetic
Each included patient will be his own control; he will benefit from the two main strategies compared, in parallel. The diagnostic yield of Whole Genome Sequencing using a simplex strategy (WGSs) will be also investigated in parallel to the two main strategies but only in a randomized subgroup of the overall population coming for a first genetic advice. The results of the different strategies will be interpreted blindly, each participating laboratory being in charge for a given investigation center, either of 1) the trio or 2) the 44GPS (part of the reference strategy) and, for the randomized sub-population of the overall population coming for a first genetic advice, simplex analyses. Fra-X and chromosomal microarray analysis corresponding to the reference strategy will follow the routine circuit, which is mainly independent from the WGS circuit. |
The analysis will follow a consensus protocol that contains 3 obligatory steps: first of all, de novo variants (SNV, CNV and others SV) will be examined in the whole genome data set; then, a SNV/CNV/other SV analysis will be performed under a AR or X linked Mendelian mode hypothesis in the whole genomic regions of a OMIM extended list (that contains all genes already involved in human genetic diseases).
Finally, analysis will focus on inherited pathogenic variants under an AD mode hypothesis (analysis of variations already reported as pathogenic in clinVar or HGMD pro; CNV or truncating variation in OMIM genes, etc).
When these 3 steps analysis is completed then variants of interest identified at each step will be recorded until examination by a specific multidisciplinary meeting.
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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診断収率
時間枠：12ヶ月
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研究の主要エンドポイントは、患者が示す症状を説明するクラス 4 または 5 バリアント (常染色体劣性遺伝の場合は 2 つ) の識別として定義される ID の原因となる診断の識別です。
さらに、3+ に分類され、将来 4 になると予想されるバリアントが記録されます。
クラス 3+ とクラス 4-5 スイッチの割合を決定し、新しい遺伝子を説明するために、プロトコルの終了後に 3+ として分類された (つまり、病原性の可能性が高い) バリアントの特定の分析とフォローアップが行われます/ ID に関与し、DEFDIAG によって明らかにされたメカニズム。
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12ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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原因となる構造変化
時間枠：12ヶ月
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最初の調査集団における原因となる構造変化（CNV、転座、反転）の特定（WGS戦略のMDM中に確認） 前のステップの結果、ならびに染色体マイクロアレイ解析および 44GPS の結果に従って、WGS 解析 (44GPS、OMIMOME、WES、WGS) 内のインクリメンタルセレクションの各ステップでの患者の臨床的特徴および診断収率が決定されます。また、母集団全体で関心のあるパラメーターになります。 |
12ヶ月
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増分費用対効果比
時間枠：24ヶ月
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費用対効果のエンドポイントは、追加の陽性診断あたりの費用で表される増分費用対効果比の推定に基づく効率基準になります。
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24ヶ月
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変動する診断研究の平均コスト
時間枠：24ヶ月
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揺らぐ診断研究のコスト試算
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24ヶ月
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医学的、医学社会的、リハビリテーション的および心理的フォローアップにおける少なくとも1つの修正の割合
時間枠：24ヶ月
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24ヶ月
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二次データの数と種類
時間枠：12ヶ月
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この研究に特に同意した両親で特定されたSF（クラス4または5の突然変異）の数とタイプは、特定のレポートに記録されます。
結果は、研究対象集団における SF の割合と、SF を特定した後の医学的影響の数と種類によって定義されます。
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12ヶ月
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遺伝子データの解析と遺伝子確認に必要な時間とスキルの種類の中央値
時間枠：12ヶ月
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12ヶ月
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結果が得られるまでの時間の中央値
時間枠：12ヶ月
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12ヶ月
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Hélène DOLLFUS、Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Lejeune C, Robert-Viard C, Meunier-Beillard N, Borel MA, Gourves L, Staraci S, Soilly AL, Guillemin F, Seror V, Achit H, Bouctot M, Asensio ML, Briffaut AS, Delmas C, Bruel AL, Benoit A, Simon A, Gerard B, Hadj Abdallah H, Lyonnet S, Faivre L, Thauvin-Robinet C, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Muller J, Duffourd Y, Boland A, Deleuze JF, Esperou H, Binquet C, Dollfus H. The Economic, Medical and Psychosocial Consequences of Whole Genome Sequencing for the Genetic Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study Protocol. Front Genet. 2022 Apr 4;13:852472. doi: 10.3389/fgene.2022.852472. eCollection 2022.
- Binquet C, Lejeune C, Faivre L, Bouctot M, Asensio ML, Simon A, Deleuze JF, Boland A, Guillemin F, Seror V, Delmas C, Esperou H, Duffourd Y, Lyonnet S, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Gerard B, Dollfus H. Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study. Front Genet. 2022 Feb 1;12:766964. doi: 10.3389/fgene.2021.766964. eCollection 2021.
- Meuwissen M, Verstraeten A, Ranza E, Iwaszkiewicz J, Bastiaansen M, Mateiu L, Nemegeer M, Meester JAN, Afenjar A, Amaral M, Ballhausen D, Barnett S, Barth M, Asselbergh B, Spaas K, Heeman B, Bassetti J, Blackburn P, Schaer M, Blanc X, Zoete V, Casas K, Courtin T, Doummar D, Guerry F, Keren B, Pappas J, Rabin R, Begtrup A, Shinawi M, Vulto-van Silfhout AT, Kleefstra T, Wagner M, Ziegler A, Schaefer E, Gerard B, De Bie CI, Holwerda SJB, Abbot MA, Antonarakis SE, Loeys B. Heterozygous variants in CTR9, which encodes a major component of the PAF1 complex, are associated with a neurodevelopmental disorder. Genet Med. 2022 Jul;24(7):1583-1591. doi: 10.1016/j.gim.2022.04.003. Epub 2022 May 2.
- Ravindran E, Lesca G, Januel L, Goldgruber L, Dickmanns A, Margot H, Kaindl AM. Case report: Compound heterozygous NUP85 variants cause autosomal recessive primary microcephaly. Front Neurol. 2023 Feb 9;14:1124886. doi: 10.3389/fneur.2023.1124886. eCollection 2023.
- El Chehadeh S, Heide S, Quelin C, Rio M, Margot H, Genevieve D, Isidor B, Goldenberg A, Guegan C, Lesca G, Willems M, Ormieres C, Caumes R, Busa T, Bonneau D, Guerrot AM, Marey I, Vera G, Marzin P, Philippe A, Garde A, Coubes C, Vincent M, Michaud V, Mignot C, Charles P, Sigaudy S, Edery P, Lacombe D, Boland A, Nowak F, Bouctot M, Humbert-Asensio ML, Simon A, Chennen K, Sabour N, Delmas C, Nicolas G, Saugier-Veber P, Lecoquierre F, Cassinari K, Keren B, Courtin T, De Sainte Agathe JM, Malan V, Barcia G, Tran Mau-Them F, Safraou H, Philippe C, Thevenon J, Chatron N, Januel L, Piton A, Haushalter V, Gerard B, Lejeune C, Faivre L, Sanlaville D, Heron D, Odent S, Nitschke P, Schluth-Bolard C, Lyonnet S, Deleuze JF, Binquet C, Dollfus H; DEFIDIAG study group. Genome sequencing for the diagnosis of intellectual disability as a paradigm for rare diseases in the French healthcare setting: the prospective DEFIDIAG study. Genome Med. 2025 Oct 3;17(1):110. doi: 10.1186/s13073-025-01527-4.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- C16-110
- 2018-A00680-55 (その他の識別子：IDRCB)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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