Strategieën voor genoomsequencing voor genetische diagnose van patiënten met een verstandelijke beperking (DEFIDIAG)
Etude Pilote Des différentes stratégies de séquençage Haut débit du génome Pour le Diagnostic génétique Des Patients Deficience Intellectuelle-atteints
Inleiding: Een verstandelijke beperking (VB) is de meest voorkomende oorzaak van verwijzing in de pediatrische genetische centra en wordt gekenmerkt door een extreme genetische heterogeniteit die overeenkomt met een groot aantal zeldzame ziekten die de identificatie van ID's bemoeilijkt.
Over het algemeen leiden vandaag in Frankrijk voor niet-syndromale ID-patiënten de Fra-X-detectie, de chromosomale microarray-analyse en de Gene Panel-strategie van 44 ID-geselecteerde genen tot een globale diagnostische opbrengst voor 1/3 patiënten, waardoor 2/3 van de patiënten nog overblijft zonder diagnose.
De opkomst en uitbarsting van Next Generation Sequencing (NGS)-technologieën heeft duidelijk een revolutie teweeggebracht in de benaderingen van diagnose en onderzoek op het gebied van zeldzame ziekten op een internationaal niveau. Daarom is de belangrijkste hypothese van DEFIDIAG dat Whole Genome Sequencing (WGS) het mogelijk zou kunnen maken om de diagnostische prestaties en kosteneffectiviteit voor Franse patiënten met VB te verbeteren.
Doelstelling: Het belangrijkste doel van deze studie is om het percentage genetische causale diagnoses geïdentificeerd bij VB-patiënten te vergelijken door trio WGS-analyse uit te voeren versus het gebruik van de huidige Franse referentiestrategie (ACPA, X-Fra, DI 44).
Methoden en opzet: Dit is een prospectieve studie. De onderzoekers verwachten 1275 indexgevallen op te nemen met zijn/haar 2 biologische onaangetaste ouders.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Angers, Frankrijk, 49000
- CHU d'Angers
-
Bordeaux, Frankrijk
- CHU Bordeaux
-
Bron, Frankrijk
- Hospices Civil de Lyon
-
Dijon, Frankrijk
- CHU Dijon
-
La Tronche, Frankrijk, 38700
- CHU de Grenoble-Alpes
-
Lille, Frankrijk
- CHRU Lille
-
Marseille, Frankrijk
- assistance publique - hôpitaux de Marseille
-
Montpellier, Frankrijk
- CHU Montpellier
-
Nantes, Frankrijk
- CHU Nantes
-
Paris, Frankrijk
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière
-
Paris, Frankrijk
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Hôpital Necker - Enfants malades
-
Rennes, Frankrijk
- Chu Rennes
-
Rouen, Frankrijk
- CHU Rouen
-
Strasbourg, Frankrijk
- CHU Strasbourg
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria voor kinderen of volwassenen met ID van onbekende etiologie (indexgeval)
Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een persoon aan alle volgende criteria voldoen:
Leeftijd:
- Tussen 0 en 5 jaar met strenge criteria (ernstige ontwikkelingsachterstand op het gebied van motoriek, taal en/of gezelligheid) OF
- ≥ 6 jaar: patiënten met VB, ongeacht de ernst (maar met bewezen VB door ad hoc neuropsychologisch onderzoek) en de bijbehorende manifestaties
- Zonder duidelijke diagnose vastgesteld tijdens een genetisch consult in een van de deelnemende centra (d.w.z. een duidelijk syndroom met ID met bekende moleculaire diagnose is uitgesloten);
- Verstrekken van ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier "deelnemer";
- Verklaarde bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek.
Patiënt met een sociale zekerheid in overeenstemming met de Franse wet (Bepalingen met betrekking tot onderzoek waarbij de menselijke persoon betrokken is, voorzien in de artikelen L 1121-1 en volgende van de Franse wet op de volksgezondheid).
Inclusiecriteria voor biologische ouders
- Verstrekken van ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier van beide ouders.
Criteria voor niet-opname
- Een persoon die een aandoening vertoont die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maakt voor de proefpersoon om deel te nemen aan het onderzoek of die de naleving van het protocol in gevaar zou brengen, komt niet in aanmerking;
- Patiënten met geïsoleerde leerstoornissen;
- Een of beide ouders met legitimatiebewijs;
- Ouder onder rechterlijke bescherming geplaatst (tutelle, curatelle et sauvegarde de justice) ;
- Patiënt met een bekende etiologische diagnose (niet-genetisch, eerder bewezen Fra-X-syndroom, bekende chromosomale anomalie, bekende pathogene of waarschijnlijk pathogene variant geïdentificeerd in een ID-gen door welke techniek dan ook).
- Voor patiënt betreft door biobankproject: overgevoeligheid voor plaatselijke verdoving
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Diagnostisch
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Ander: Genetic
Each included patient will be his own control; he will benefit from the two main strategies compared, in parallel. The diagnostic yield of Whole Genome Sequencing using a simplex strategy (WGSs) will be also investigated in parallel to the two main strategies but only in a randomized subgroup of the overall population coming for a first genetic advice. The results of the different strategies will be interpreted blindly, each participating laboratory being in charge for a given investigation center, either of 1) the trio or 2) the 44GPS (part of the reference strategy) and, for the randomized sub-population of the overall population coming for a first genetic advice, simplex analyses. Fra-X and chromosomal microarray analysis corresponding to the reference strategy will follow the routine circuit, which is mainly independent from the WGS circuit. |
The analysis will follow a consensus protocol that contains 3 obligatory steps: first of all, de novo variants (SNV, CNV and others SV) will be examined in the whole genome data set; then, a SNV/CNV/other SV analysis will be performed under a AR or X linked Mendelian mode hypothesis in the whole genomic regions of a OMIM extended list (that contains all genes already involved in human genetic diseases).
Finally, analysis will focus on inherited pathogenic variants under an AD mode hypothesis (analysis of variations already reported as pathogenic in clinVar or HGMD pro; CNV or truncating variation in OMIM genes, etc).
When these 3 steps analysis is completed then variants of interest identified at each step will be recorded until examination by a specific multidisciplinary meeting.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Diagnostische opbrengst
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Het primaire eindpunt van de studie is de identificatie van een oorzakelijke diagnose van VB, gedefinieerd als de identificatie van één klasse 4- of 5-variant (of twee in het geval van autosomaal recessieve overerving) die de door de patiënt gepresenteerde symptomen verklaart.
Daarnaast zullen varianten die zijn geclassificeerd als 3+, die naar verwachting in de toekomst 4 zullen worden, worden opgenomen.
Specifieke analyse en follow-up van de variant geclassificeerd als 3+ (d.w.z. met een hoge waarschijnlijkheid van pathogeniteit) zal worden uitgevoerd na het einde van het protocol om de klasse 3+ naar klasse 4-5 switch-proportie te bepalen en de nieuwe genen te beschrijven. mechanismen betrokken bij ID en onthuld door DEFIDIAG.
|
12 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Causale structurele verandering
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Identificatie van causale structurele veranderingen (CNV, translocatie, inversie) in de eerste onderzoekspopulatie (bevestigd tijdens de MDM voor de WGS-strategieën) De klinische kenmerken van patiënten en de diagnostische opbrengst bij elke stap van de incrementele selectie binnen WGS-analyses (44GPS, OMIMOME, WES, WGS) volgens de resultaten van de voorgaande stap evenals volgens de resultaten van chromosomale microarray-analyse en 44GPS zullen ook parameters zijn die van belang zijn voor de hele populatie. |
12 maanden
|
|
Incrementele kosteneffectiviteitsratio
Tijdsspanne: 24 maanden
|
Het kosteneffectiviteitseindpunt wordt een doelmatigheidscriterium op basis van de schatting van een incrementele kosteneffectiviteitsratio, uitgedrukt in kosten per aanvullende positieve diagnose.
|
24 maanden
|
|
Gemiddelde kosten van aarzelend diagnostisch onderzoek
Tijdsspanne: 24 maanden
|
Schatting van de kosten van weifelend diagnostisch onderzoek
|
24 maanden
|
|
Percentage van ten minste één wijziging in de medische, medisch-sociale, revalidatie- en psychologische follow-up
Tijdsspanne: 24 maanden
|
24 maanden
|
|
|
Aantal en type secundaire gegevens
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Het aantal en type SF's (klasse 4- of 5-mutatie(s)) geïdentificeerd bij de ouders die specifiek toestemming hebben gegeven voor deze studie, zal worden vastgelegd in een specifiek rapport.
Het resultaat zal worden bepaald door het percentage SF's in de bestudeerde populatie en het aantal en type medische gevolgen na hun identificatie.
|
12 maanden
|
|
Mediane tijd en soort vaardigheden die nodig zijn voor het analyseren van genetische gegevens en voor genetische bevestiging
Tijdsspanne: 12 maanden
|
12 maanden
|
|
|
Mediane tijd om resultaten te verkrijgen
Tijdsspanne: 12 maanden
|
12 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Hélène DOLLFUS, Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Lejeune C, Robert-Viard C, Meunier-Beillard N, Borel MA, Gourves L, Staraci S, Soilly AL, Guillemin F, Seror V, Achit H, Bouctot M, Asensio ML, Briffaut AS, Delmas C, Bruel AL, Benoit A, Simon A, Gerard B, Hadj Abdallah H, Lyonnet S, Faivre L, Thauvin-Robinet C, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Muller J, Duffourd Y, Boland A, Deleuze JF, Esperou H, Binquet C, Dollfus H. The Economic, Medical and Psychosocial Consequences of Whole Genome Sequencing for the Genetic Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study Protocol. Front Genet. 2022 Apr 4;13:852472. doi: 10.3389/fgene.2022.852472. eCollection 2022.
- Binquet C, Lejeune C, Faivre L, Bouctot M, Asensio ML, Simon A, Deleuze JF, Boland A, Guillemin F, Seror V, Delmas C, Esperou H, Duffourd Y, Lyonnet S, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Gerard B, Dollfus H. Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study. Front Genet. 2022 Feb 1;12:766964. doi: 10.3389/fgene.2021.766964. eCollection 2021.
- Meuwissen M, Verstraeten A, Ranza E, Iwaszkiewicz J, Bastiaansen M, Mateiu L, Nemegeer M, Meester JAN, Afenjar A, Amaral M, Ballhausen D, Barnett S, Barth M, Asselbergh B, Spaas K, Heeman B, Bassetti J, Blackburn P, Schaer M, Blanc X, Zoete V, Casas K, Courtin T, Doummar D, Guerry F, Keren B, Pappas J, Rabin R, Begtrup A, Shinawi M, Vulto-van Silfhout AT, Kleefstra T, Wagner M, Ziegler A, Schaefer E, Gerard B, De Bie CI, Holwerda SJB, Abbot MA, Antonarakis SE, Loeys B. Heterozygous variants in CTR9, which encodes a major component of the PAF1 complex, are associated with a neurodevelopmental disorder. Genet Med. 2022 Jul;24(7):1583-1591. doi: 10.1016/j.gim.2022.04.003. Epub 2022 May 2.
- Ravindran E, Lesca G, Januel L, Goldgruber L, Dickmanns A, Margot H, Kaindl AM. Case report: Compound heterozygous NUP85 variants cause autosomal recessive primary microcephaly. Front Neurol. 2023 Feb 9;14:1124886. doi: 10.3389/fneur.2023.1124886. eCollection 2023.
- El Chehadeh S, Heide S, Quelin C, Rio M, Margot H, Genevieve D, Isidor B, Goldenberg A, Guegan C, Lesca G, Willems M, Ormieres C, Caumes R, Busa T, Bonneau D, Guerrot AM, Marey I, Vera G, Marzin P, Philippe A, Garde A, Coubes C, Vincent M, Michaud V, Mignot C, Charles P, Sigaudy S, Edery P, Lacombe D, Boland A, Nowak F, Bouctot M, Humbert-Asensio ML, Simon A, Chennen K, Sabour N, Delmas C, Nicolas G, Saugier-Veber P, Lecoquierre F, Cassinari K, Keren B, Courtin T, De Sainte Agathe JM, Malan V, Barcia G, Tran Mau-Them F, Safraou H, Philippe C, Thevenon J, Chatron N, Januel L, Piton A, Haushalter V, Gerard B, Lejeune C, Faivre L, Sanlaville D, Heron D, Odent S, Nitschke P, Schluth-Bolard C, Lyonnet S, Deleuze JF, Binquet C, Dollfus H; DEFIDIAG study group. Genome sequencing for the diagnosis of intellectual disability as a paradigm for rare diseases in the French healthcare setting: the prospective DEFIDIAG study. Genome Med. 2025 Oct 3;17(1):110. doi: 10.1186/s13073-025-01527-4.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neurologische manifestaties
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Psychische aandoening
- Pathologische processen
- Ziekte attributen
- Neurologische gedragsmanifestaties
- Neurologische ontwikkelingsstoornissen
- Pathologische aandoeningen, tekenen en symptomen
- Tekenen en symptomen
- Ziekte
- Zeldzame ziekten
- Verstandelijk gehandicapt
- Onderzoekstechnieken
- Genetische technieken
- Sequentie -analyse
- Sequentie -analyse, DNA
- Hele genoomsequencing
Andere studie-ID-nummers
- C16-110
- 2018-A00680-55 (Andere identificatie: IDRCB)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .