Estrategias de secuenciación del genoma para el diagnóstico genético de pacientes con discapacidad intelectual (DEFIDIAG)
Etude Pilote Des différentes stratégies de séquençage Haut débit du génome Pour le Diagnostic génétique Despatients Atteints de déficience Intellectuelle
Introducción: La Discapacidad Intelectual (DI) es la causa más común de derivación en los centros de genética pediátrica y se caracteriza por una extrema heterogeneidad genética correspondiente a una miríada de enfermedades raras que complica la identificación de las DI.
En general, hoy en Francia, para los pacientes afectados por DI no sindrómicos, la detección de Fra-X, el análisis de micromatrices cromosómicas y la estrategia del panel de genes de 44 genes seleccionados por ID conducen a un rendimiento diagnóstico global para 1/3 de los pacientes, lo que deja a 2/3 de los pacientes todavía sin diagnóstico.
El advenimiento y el estallido de las tecnologías de secuenciación de próxima generación (NGS) claramente ha revolucionado los enfoques para el diagnóstico y la investigación en el campo de las enfermedades raras a nivel internacional. Por eso, la principal hipótesis de DEFIDIAG es que la secuenciación del genoma completo (WGS) podría permitir mejorar el rendimiento diagnóstico y la rentabilidad de los pacientes franceses con DI.
Objetivo: El objetivo principal de este estudio es comparar el porcentaje de diagnóstico causal genético identificado en pacientes con DI mediante la realización de un análisis WGS de trío frente al uso de la estrategia de referencia francesa actual (ACPA, X-Fra, DI 44).
Métodos y diseño: Este es un estudio prospectivo. Los investigadores esperan incluir 1275 casos índice con sus 2 padres biológicos no afectados.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Angers, Francia, 49000
- CHU d'Angers
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Bordeaux, Francia
- CHU Bordeaux
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Bron, Francia
- Hospices Civil de Lyon
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Dijon, Francia
- CHU Dijon
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La Tronche, Francia, 38700
- CHU de Grenoble-Alpes
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Lille, Francia
- CHRU Lille
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Marseille, Francia
- Assistance Publique - Hopitaux de Marseille
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Montpellier, Francia
- CHU Montpellier
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Nantes, Francia
- CHU Nantes
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Paris, Francia
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière
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Paris, Francia
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Hôpital Necker - Enfants malades
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Rennes, Francia
- CHU Rennes
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Rouen, Francia
- CHU Rouen
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Strasbourg, Francia
- CHU Strasbourg
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión para niños o adultos con DI de etiología desconocida (caso índice)
Para ser elegible para participar en este estudio, una persona debe cumplir con todos los siguientes criterios:
Edad:
- Entre 0 y 5 años con criterios estrictos (retraso severo en el desarrollo de la motricidad, el lenguaje y/o la sociabilidad) O
- ≥ 6 años: pacientes con DI, cualquiera que sea su gravedad (pero con DI comprobada mediante pruebas neuropsicológicas ad hoc) y las manifestaciones asociadas
- Sin ningún diagnóstico obvio identificado durante una consulta genética en uno de los centros participantes (es decir, se excluye un síndrome obvio con DI con un diagnóstico molecular conocido);
- Entrega del formulario de consentimiento del "participante" firmado y fechado;
- Voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.
Paciente con una seguridad social de conformidad con la ley francesa (Disposiciones relativas a la investigación que involucra a la persona humana previstas en los artículos L 1121-1 y siguientes del Código de Salud Pública francés).
Criterios de inclusión para padres biológicos
- Provisión de formulario de consentimiento firmado y fechado por ambos padres.
Criterios de no inclusión
- No será elegible el individuo que presente alguna condición que a juicio del investigador haga indeseable que el sujeto participe en el ensayo o que comprometa el cumplimiento del protocolo;
- Pacientes con problemas de aprendizaje aislados;
- Uno o ambos padres con identificación;
- Padre puesto bajo protección judicial (tutelle, curatelle et sauvegarde de justice) ;
- Paciente con diagnóstico etiológico conocido (no genético, síndrome Fra-X previamente comprobado, anomalía cromosómica conocida, variante patógena conocida o probablemente patógena identificada en un gen ID por cualquier técnica).
- Para paciente preocupante por proyecto biobanco: hipersensibilidad a la anestesia local
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Diagnóstico
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Único
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Rendimiento diagnóstico
Periodo de tiempo: 12 meses
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El objetivo principal del estudio es la identificación de un diagnóstico causal de DI definido como la identificación de una variante de clase 4 o 5 (o dos en caso de herencia autosómica recesiva) que explique los síntomas que presenta el paciente.
Además, se registrarán las variantes clasificadas como 3+, que se prevé que se conviertan en el futuro 4.
Se realizará un análisis específico y un seguimiento de la variante clasificada como 3+ (es decir, con una alta probabilidad de patogenicidad) después del final del protocolo para determinar la proporción de cambio de clase 3+ a clase 4-5 y para describir los nuevos genes/ mecanismos implicados en la DI y revelados por DEFIDIAG.
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12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio estructural causal
Periodo de tiempo: 12 meses
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Identificación de cambios estructurales causales (CNV, translocación, inversión) en la primera población de investigación (confirmados durante el MDM para las estrategias WGS) Las características clínicas de los pacientes y el rendimiento diagnóstico en cada paso de la selección incremental dentro de los análisis WGS (44GPS, OMIMOME, WES, WGS) según los resultados del paso anterior, así como según los resultados del análisis de micromatrices cromosómicas y 44GPS ser también parámetros de interés en el conjunto de la población. |
12 meses
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Relación costo-efectividad incremental
Periodo de tiempo: 24 meses
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El punto final de coste-efectividad será un criterio de eficiencia basado en la estimación de una relación de coste-efectividad incremental, expresada en términos de coste por diagnóstico positivo adicional.
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24 meses
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Coste medio de la investigación diagnóstica vacilante
Periodo de tiempo: 24 meses
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Estimación del costo de la investigación diagnóstica vacilante
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24 meses
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Porcentaje de al menos una modificación en el seguimiento médico, médico-social, rehabilitador y psicológico
Periodo de tiempo: 24 meses
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24 meses
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Número y tipo de datos secundarios
Periodo de tiempo: 12 meses
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El número y tipo de SF (mutación(es) de clase 4 o 5) identificados en los padres que dan su consentimiento específico para este estudio se registrarán en un informe específico.
El resultado vendrá definido por el porcentaje de FS en la población estudiada y el número y tipo de consecuencias médicas tras su identificación.
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12 meses
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Tiempo medio y tipo de habilidades requeridas para el análisis de datos genéticos y para la confirmación genética
Periodo de tiempo: 12 meses
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12 meses
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Tiempo medio para obtener resultados
Periodo de tiempo: 12 meses
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Hélène DOLLFUS, Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Lejeune C, Robert-Viard C, Meunier-Beillard N, Borel MA, Gourves L, Staraci S, Soilly AL, Guillemin F, Seror V, Achit H, Bouctot M, Asensio ML, Briffaut AS, Delmas C, Bruel AL, Benoit A, Simon A, Gerard B, Hadj Abdallah H, Lyonnet S, Faivre L, Thauvin-Robinet C, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Muller J, Duffourd Y, Boland A, Deleuze JF, Esperou H, Binquet C, Dollfus H. The Economic, Medical and Psychosocial Consequences of Whole Genome Sequencing for the Genetic Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study Protocol. Front Genet. 2022 Apr 4;13:852472. doi: 10.3389/fgene.2022.852472. eCollection 2022.
- Binquet C, Lejeune C, Faivre L, Bouctot M, Asensio ML, Simon A, Deleuze JF, Boland A, Guillemin F, Seror V, Delmas C, Esperou H, Duffourd Y, Lyonnet S, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Gerard B, Dollfus H. Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study. Front Genet. 2022 Feb 1;12:766964. doi: 10.3389/fgene.2021.766964. eCollection 2021.
- Meuwissen M, Verstraeten A, Ranza E, Iwaszkiewicz J, Bastiaansen M, Mateiu L, Nemegeer M, Meester JAN, Afenjar A, Amaral M, Ballhausen D, Barnett S, Barth M, Asselbergh B, Spaas K, Heeman B, Bassetti J, Blackburn P, Schaer M, Blanc X, Zoete V, Casas K, Courtin T, Doummar D, Guerry F, Keren B, Pappas J, Rabin R, Begtrup A, Shinawi M, Vulto-van Silfhout AT, Kleefstra T, Wagner M, Ziegler A, Schaefer E, Gerard B, De Bie CI, Holwerda SJB, Abbot MA, Antonarakis SE, Loeys B. Heterozygous variants in CTR9, which encodes a major component of the PAF1 complex, are associated with a neurodevelopmental disorder. Genet Med. 2022 Jul;24(7):1583-1591. doi: 10.1016/j.gim.2022.04.003. Epub 2022 May 2.
- Ravindran E, Lesca G, Januel L, Goldgruber L, Dickmanns A, Margot H, Kaindl AM. Case report: Compound heterozygous NUP85 variants cause autosomal recessive primary microcephaly. Front Neurol. 2023 Feb 9;14:1124886. doi: 10.3389/fneur.2023.1124886. eCollection 2023.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- C16-110
- 2018-A00680-55 (Otro identificador: IDRCB)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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