Strategie sekwencjonowania genomu w diagnostyce genetycznej pacjentów z niepełnosprawnością intelektualną (DEFIDIAG)
Etude Pilote Des différentes stratégies de séquençage Haut débit du génome Pour le Diagnostic génétique Des Pacjenci Atteints de déficience Intellectuelle
Wprowadzenie: Niepełnosprawność intelektualna (ID) jest najczęstszą przyczyną skierowań do pediatrycznych ośrodków genetycznych i charakteryzuje się skrajną heterogenicznością genetyczną odpowiadającą niezliczonym rzadkim chorobom, co komplikuje identyfikację ID.
Ogółem dzisiaj we Francji, dla pacjentów dotkniętych ID bez zespołu chorobowego, wykrywanie Fra-X, analiza mikromacierzy chromosomowych i strategia Panelu Genetycznego 44 wybranych genów ID prowadzi do globalnej wydajności diagnostycznej dla 1/3 pacjentów, pozostawiając 2/3 pacjentów nadal bez diagnozy.
Pojawienie się i rozkwit technologii sekwencjonowania nowej generacji (NGS) wyraźnie zrewolucjonizowało podejście do diagnostyki i badań w dziedzinie rzadkich chorób na arenie międzynarodowej. Dlatego główną hipotezą projektu DEFIDIAG jest to, że sekwencjonowanie całego genomu (WGS) może pozwolić na poprawę wydajności diagnostycznej i opłacalności francuskich pacjentów z ID.
Cel: Głównym celem tego badania jest porównanie odsetka genetycznych diagnoz przyczynowych zidentyfikowanych u pacjentów z ID poprzez wykonanie trio analizy WGS z zastosowaniem aktualnej francuskiej strategii referencyjnej (ACPA, X-Fra, DI 44).
Metody i projekt: Jest to badanie prospektywne. Badacze spodziewają się uwzględnić 1275 przypadków indeksu z jego/jej 2 biologicznymi, zdrowymi rodzicami.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Nie dotyczy
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Angers, Francja, 49000
- CHU d'Angers
-
Bordeaux, Francja
- CHU Bordeaux
-
Bron, Francja
- Hospices Civil de Lyon
-
Dijon, Francja
- CHU Dijon
-
La Tronche, Francja, 38700
- CHU de Grenoble-Alpes
-
Lille, Francja
- CHRU Lille
-
Marseille, Francja
- assistance publique - hôpitaux de Marseille
-
Montpellier, Francja
- CHU Montpellier
-
Nantes, Francja
- CHU Nantes
-
Paris, Francja
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière
-
Paris, Francja
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Hôpital Necker - Enfants malades
-
Rennes, Francja
- Chu Rennes
-
Rouen, Francja
- CHU Rouen
-
Strasbourg, Francja
- CHU Strasbourg
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dziecko
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia dla dzieci lub dorosłych z ID o nieznanej etiologii (przypadek indeksowy)
Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, osoba musi spełniać wszystkie następujące kryteria:
Wiek:
- Od 0 do 5 lat z rygorystycznymi kryteriami (poważnie opóźniony rozwój w zakresie umiejętności motorycznych, języka i / lub towarzyskości) LUB
- ≥ 6 lat: pacjenci z ID, niezależnie od ciężkości (ale z ID potwierdzoną przez testy neuropsychologiczne ad hoc) i towarzyszącymi objawami
- Bez oczywistej diagnozy zidentyfikowanej podczas konsultacji genetycznej w jednym z uczestniczących ośrodków (tj. wykluczony jest oczywisty zespół z ID z dobrze znaną diagnozą molekularną);
- Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą formularza zgody „uczestnika”;
- Deklarowana gotowość do przestrzegania wszystkich procedur badania i dyspozycyjność na czas trwania badania.
Pacjent objęty ubezpieczeniem społecznym zgodnie z prawem francuskim (przepisy dotyczące badań z udziałem ludzi, o których mowa w art. L 1121-1 i nast. francuskiego kodeksu zdrowia publicznego).
Kryteria włączenia dla biologicznych rodziców
- Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą formularza zgody obojga rodziców.
Kryteria niewłączenia
- Osoba, która wykazuje jakikolwiek stan, który w opinii badacza czyni niepożądanym udział w badaniu lub który zagraża przestrzeganiu protokołu, nie zostanie zakwalifikowana;
- Pacjenci z izolowanymi trudnościami w uczeniu się;
- Jedno lub oboje rodziców z dokumentem tożsamości;
- Rodzic objęty ochroną sądową (tutelle, curatelle et sauvegarde de Justice);
- Pacjent ze znaną diagnozą etiologiczną (niegenetyczny, wcześniej potwierdzony zespół Fra-X, znana anomalia chromosomalna, znany patogenny lub prawdopodobnie patogenny wariant zidentyfikowany w genie ID dowolną techniką).
- Dla pacjenta objętego projektem biobanku: nadwrażliwość na znieczulenie miejscowe
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Diagnostyczny
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Inny: Genetic
Each included patient will be his own control; he will benefit from the two main strategies compared, in parallel. The diagnostic yield of Whole Genome Sequencing using a simplex strategy (WGSs) will be also investigated in parallel to the two main strategies but only in a randomized subgroup of the overall population coming for a first genetic advice. The results of the different strategies will be interpreted blindly, each participating laboratory being in charge for a given investigation center, either of 1) the trio or 2) the 44GPS (part of the reference strategy) and, for the randomized sub-population of the overall population coming for a first genetic advice, simplex analyses. Fra-X and chromosomal microarray analysis corresponding to the reference strategy will follow the routine circuit, which is mainly independent from the WGS circuit. |
The analysis will follow a consensus protocol that contains 3 obligatory steps: first of all, de novo variants (SNV, CNV and others SV) will be examined in the whole genome data set; then, a SNV/CNV/other SV analysis will be performed under a AR or X linked Mendelian mode hypothesis in the whole genomic regions of a OMIM extended list (that contains all genes already involved in human genetic diseases).
Finally, analysis will focus on inherited pathogenic variants under an AD mode hypothesis (analysis of variations already reported as pathogenic in clinVar or HGMD pro; CNV or truncating variation in OMIM genes, etc).
When these 3 steps analysis is completed then variants of interest identified at each step will be recorded until examination by a specific multidisciplinary meeting.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Wydajność diagnostyczna
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest identyfikacja rozpoznania przyczynowego ID definiowanego jako identyfikacja jednego wariantu klasy 4 lub 5 (lub dwóch w przypadku dziedziczenia autosomalnego recesywnego), który wyjaśnia objawy prezentowane przez pacjenta.
Ponadto zostaną zarejestrowane warianty sklasyfikowane jako 3+, które w przyszłości staną się 4.
Specyficzna analiza i obserwacja wariantu sklasyfikowanego jako 3+ (tj. z wysokim prawdopodobieństwem patogeniczności) zostanie przeprowadzona po zakończeniu protokołu w celu określenia proporcji zamiany klasy 3+ na klasę 4-5 i opisania nowych genów/ mechanizmów zaangażowanych w ID i ujawnionych przez DEFIDIAG.
|
12 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Przyczynowa zmiana strukturalna
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Identyfikacja przyczynowych zmian strukturalnych (CNV, translokacja, inwersja) w pierwszej badanej populacji (potwierdzone podczas MDM dla strategii WGS) Charakterystyka kliniczna pacjentów i wydajność diagnostyczna na każdym etapie selekcji przyrostowej w ramach analiz WGS (44GPS, OMIMOME, WES, WGS) zgodnie z wynikami poprzedniego kroku, a także zgodnie z wynikami analizy mikromacierzy chromosomowych i 44GPS będą być również parametrami interesującymi całą populację. |
12 miesięcy
|
|
Przyrostowy współczynnik efektywności kosztowej
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
Punktem końcowym efektywności pod względem kosztów będzie kryterium efektywności oparte na oszacowaniu przyrostowego współczynnika opłacalności, wyrażonego jako koszt za dodatkową pozytywną diagnozę.
|
24 miesiące
|
|
Średni koszt chwiejnych badań diagnostycznych
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
Szacowanie kosztów wahających się badań diagnostycznych
|
24 miesiące
|
|
Odsetek co najmniej jednej modyfikacji w obserwacji medycznej, medyczno-społecznej, rehabilitacyjnej i psychologicznej
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
24 miesiące
|
|
|
Liczba i rodzaj danych wtórnych
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Liczba i rodzaj SF (mutacje klasy 4 lub 5) zidentyfikowane u rodziców, którzy wyrazili zgodę na to badanie, zostaną odnotowane w specjalnym raporcie.
Wynik zostanie określony na podstawie odsetka SF w badanej populacji oraz liczby i rodzaju konsekwencji medycznych po ich zidentyfikowaniu.
|
12 miesięcy
|
|
Średni czas i rodzaj umiejętności wymaganych do analizy danych genetycznych i potwierdzenia genetycznego
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
12 miesięcy
|
|
|
Mediana czasu do uzyskania wyników
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
12 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Hélène DOLLFUS, Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Lejeune C, Robert-Viard C, Meunier-Beillard N, Borel MA, Gourves L, Staraci S, Soilly AL, Guillemin F, Seror V, Achit H, Bouctot M, Asensio ML, Briffaut AS, Delmas C, Bruel AL, Benoit A, Simon A, Gerard B, Hadj Abdallah H, Lyonnet S, Faivre L, Thauvin-Robinet C, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Muller J, Duffourd Y, Boland A, Deleuze JF, Esperou H, Binquet C, Dollfus H. The Economic, Medical and Psychosocial Consequences of Whole Genome Sequencing for the Genetic Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study Protocol. Front Genet. 2022 Apr 4;13:852472. doi: 10.3389/fgene.2022.852472. eCollection 2022.
- Binquet C, Lejeune C, Faivre L, Bouctot M, Asensio ML, Simon A, Deleuze JF, Boland A, Guillemin F, Seror V, Delmas C, Esperou H, Duffourd Y, Lyonnet S, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Gerard B, Dollfus H. Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study. Front Genet. 2022 Feb 1;12:766964. doi: 10.3389/fgene.2021.766964. eCollection 2021.
- Meuwissen M, Verstraeten A, Ranza E, Iwaszkiewicz J, Bastiaansen M, Mateiu L, Nemegeer M, Meester JAN, Afenjar A, Amaral M, Ballhausen D, Barnett S, Barth M, Asselbergh B, Spaas K, Heeman B, Bassetti J, Blackburn P, Schaer M, Blanc X, Zoete V, Casas K, Courtin T, Doummar D, Guerry F, Keren B, Pappas J, Rabin R, Begtrup A, Shinawi M, Vulto-van Silfhout AT, Kleefstra T, Wagner M, Ziegler A, Schaefer E, Gerard B, De Bie CI, Holwerda SJB, Abbot MA, Antonarakis SE, Loeys B. Heterozygous variants in CTR9, which encodes a major component of the PAF1 complex, are associated with a neurodevelopmental disorder. Genet Med. 2022 Jul;24(7):1583-1591. doi: 10.1016/j.gim.2022.04.003. Epub 2022 May 2.
- Ravindran E, Lesca G, Januel L, Goldgruber L, Dickmanns A, Margot H, Kaindl AM. Case report: Compound heterozygous NUP85 variants cause autosomal recessive primary microcephaly. Front Neurol. 2023 Feb 9;14:1124886. doi: 10.3389/fneur.2023.1124886. eCollection 2023.
- El Chehadeh S, Heide S, Quelin C, Rio M, Margot H, Genevieve D, Isidor B, Goldenberg A, Guegan C, Lesca G, Willems M, Ormieres C, Caumes R, Busa T, Bonneau D, Guerrot AM, Marey I, Vera G, Marzin P, Philippe A, Garde A, Coubes C, Vincent M, Michaud V, Mignot C, Charles P, Sigaudy S, Edery P, Lacombe D, Boland A, Nowak F, Bouctot M, Humbert-Asensio ML, Simon A, Chennen K, Sabour N, Delmas C, Nicolas G, Saugier-Veber P, Lecoquierre F, Cassinari K, Keren B, Courtin T, De Sainte Agathe JM, Malan V, Barcia G, Tran Mau-Them F, Safraou H, Philippe C, Thevenon J, Chatron N, Januel L, Piton A, Haushalter V, Gerard B, Lejeune C, Faivre L, Sanlaville D, Heron D, Odent S, Nitschke P, Schluth-Bolard C, Lyonnet S, Deleuze JF, Binquet C, Dollfus H; DEFIDIAG study group. Genome sequencing for the diagnosis of intellectual disability as a paradigm for rare diseases in the French healthcare setting: the prospective DEFIDIAG study. Genome Med. 2025 Oct 3;17(1):110. doi: 10.1186/s13073-025-01527-4.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Objawy neurologiczne
- Choroby Układu Nerwowego
- Zaburzenia psychiczne
- Procesy patologiczne
- Atrybuty choroby
- Manifestacje neurobehawioralne
- Zaburzenia neurorozwojowe
- Stany patologiczne, oznaki i objawy
- Objawy i symptomy
- Choroba
- Rzadkie choroby
- Upośledzenie intelektualne
- Techniki śledcze
- Techniki genetyczne
- Analiza sekwencji
- Analiza sekwencji, DNA
- Sekwencjonowanie całego genomu
Inne numery identyfikacyjne badania
- C16-110
- 2018-A00680-55 (Inny identyfikator: IDRCB)
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .