Strategie sekvenování genomu pro genetickou diagnostiku pacientů s mentálním postižením (DEFIDIAG)
Etude Pilote Des différentes strategies de séquençage Haut débit du génome Pour le Diagnostic génétique Des Pacienti Atteints de déficience Intellectuelle
Úvod: Intelektuální postižení (ID) je nejčastější příčinou doporučení v pediatrických genetických centrech a je charakterizováno extrémní genetickou heterogenitou odpovídající mnoha vzácným onemocněním, která komplikuje identifikaci ID.
Celkově dnes ve Francii u pacientů postižených ID bez syndromu vedou detekce Fra-X, chromozomální mikročipová analýza a strategie genového panelu 44 vybraných genů ID ke globálnímu diagnostickému výtěžku u 1/3 pacientů, přičemž 2/3 pacientů stále zůstávají. bez diagnózy.
Nástup a propuknutí technologií sekvenování nové generace (NGS) jednoznačně způsobilo revoluci v mezinárodních přístupech k diagnostice a výzkumu v oblasti vzácných onemocnění. To je důvod, proč hlavní hypotézou DEFIDIAG je, že sekvenování celého genomu (WGS) by mohlo umožnit zlepšit diagnostický výkon a nákladovou efektivitu u francouzských pacientů s ID.
Cíl: Hlavním cílem této studie je porovnat procento genetické kauzální diagnózy identifikované u pacientů s ID provedením trio WGS analýzy oproti použití současné francouzské referenční strategie (ACPA, X-Fra, DI 44).
Metody a design: Toto je prospektivní studie. Vyšetřovatelé očekávají, že zahrnou 1275 indexových případů s jeho/jejími 2 biologickými nepostiženými rodiči.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Angers, Francie, 49000
- CHU d'Angers
-
Bordeaux, Francie
- CHU Bordeaux
-
Bron, Francie
- Hospices Civil de Lyon
-
Dijon, Francie
- CHU Dijon
-
La Tronche, Francie, 38700
- CHU de Grenoble-Alpes
-
Lille, Francie
- CHRU Lille
-
Marseille, Francie
- assistance publique - hôpitaux de Marseille
-
Montpellier, Francie
- CHU Montpellier
-
Nantes, Francie
- CHU Nantes
-
Paris, Francie
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière
-
Paris, Francie
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Hôpital Necker - Enfants malades
-
Rennes, Francie
- Chu Rennes
-
Rouen, Francie
- CHU Rouen
-
Strasbourg, Francie
- CHU Strasbourg
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria zařazení pro děti nebo dospělé s ID neznámé etiologie (indexový případ)
Aby se jednotlivec mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:
Stáří:
- 0 až 5 let s přísnými kritérii (vážně opožděný vývoj, pokud jde o motorické dovednosti, jazyk a/nebo společenskou schopnost) NEBO
- ≥ 6 let: pacienti s ID bez ohledu na závažnost (ale s prokázanou ID ad hoc neuropsychologickým testováním) a související projevy
- Bez zjevné diagnózy zjištěné při genetické konzultaci v jednom ze zúčastněných center (tj. je vyloučen zjevný syndrom s ID s dobře známou molekulární diagnózou);
- Poskytnutí podepsaného a datovaného formuláře souhlasu „účastníka“;
- Prohlásila ochotu dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu trvání studie.
Pacient se sociálním zabezpečením v souladu s francouzským právem (Ustanovení týkající se výzkumu týkajícího se lidské osoby podle článků L 1121-1 a násl. francouzského zákoníku veřejného zdraví).
Kritéria pro zařazení biologických rodičů
- Poskytnutí podepsaného a datovaného formuláře souhlasu obou rodičů.
Kritéria nezařazení
- Osoba, která vykazuje jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího činí pro subjekt nežádoucí účast na hodnocení nebo který by ohrozil soulad s protokolem, nebude způsobilý;
- Pacienti s izolovanými poruchami učení;
- Jeden nebo oba rodiče s ID;
- Rodič umístěn pod soudní ochranu (tutelle, curatelle et sauvegarde de justice);
- Pacient se známou etiologickou diagnózou (negenetický, dříve prokázaný Fra-X syndrom, známá chromozomální anomálie, známá patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta identifikovaná v ID genu jakoukoliv technikou).
- Pro pacienta, kterého se týká projekt biobanky: přecitlivělost na lokální anestezii
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Diagnostický
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Jiný: Genetic
Each included patient will be his own control; he will benefit from the two main strategies compared, in parallel. The diagnostic yield of Whole Genome Sequencing using a simplex strategy (WGSs) will be also investigated in parallel to the two main strategies but only in a randomized subgroup of the overall population coming for a first genetic advice. The results of the different strategies will be interpreted blindly, each participating laboratory being in charge for a given investigation center, either of 1) the trio or 2) the 44GPS (part of the reference strategy) and, for the randomized sub-population of the overall population coming for a first genetic advice, simplex analyses. Fra-X and chromosomal microarray analysis corresponding to the reference strategy will follow the routine circuit, which is mainly independent from the WGS circuit. |
The analysis will follow a consensus protocol that contains 3 obligatory steps: first of all, de novo variants (SNV, CNV and others SV) will be examined in the whole genome data set; then, a SNV/CNV/other SV analysis will be performed under a AR or X linked Mendelian mode hypothesis in the whole genomic regions of a OMIM extended list (that contains all genes already involved in human genetic diseases).
Finally, analysis will focus on inherited pathogenic variants under an AD mode hypothesis (analysis of variations already reported as pathogenic in clinVar or HGMD pro; CNV or truncating variation in OMIM genes, etc).
When these 3 steps analysis is completed then variants of interest identified at each step will be recorded until examination by a specific multidisciplinary meeting.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Diagnostický výtěžek
Časové okno: 12 měsíců
|
Primárním koncovým bodem studie je identifikace kauzální diagnózy ID definované jako identifikace jedné varianty třídy 4 nebo 5 (nebo dvou v případě autozomálně recesivní dědičnosti), která vysvětluje symptomy prezentované pacientem.
Kromě toho budou zaznamenány varianty klasifikované jako 3+, u kterých se předpokládá, že se stanou budoucími 4.
Po skončení protokolu bude provedena specifická analýza a sledování varianty klasifikované jako 3+ (tj. s vysokou pravděpodobností patogenity), aby se určil podíl změn třídy 3+ na třídy 4-5 a popsaly se nové geny/ mechanismy zapojené do ID a odhalené společností DEFIDIAG.
|
12 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Kauzální strukturální změna
Časové okno: 12 měsíců
|
Identifikace kauzálních strukturálních změn (CNV, translokace, inverze) v první vyšetřované populaci (potvrzeno během MDM pro strategie WGS) Klinické charakteristiky pacientů a diagnostická výtěžnost v každém kroku inkrementální selekce v rámci WGS analýz (44GPS, OMIMOME, WES, WGS) podle výsledků předchozího kroku i podle výsledků chromozomální microarray analýzy a 44GPS budou být také parametry, které jsou zajímavé pro celou populaci. |
12 měsíců
|
|
Přírůstkový poměr nákladové efektivity
Časové okno: 24 měsíců
|
Koncovým bodem nákladové efektivnosti bude kritérium účinnosti založené na odhadu přírůstkového poměru nákladové efektivnosti, vyjádřené jako náklady na další pozitivní diagnózu.
|
24 měsíců
|
|
Průměrné náklady na kolísavý diagnostický výzkum
Časové okno: 24 měsíců
|
Odhad nákladů na kolísavý diagnostický výzkum
|
24 měsíců
|
|
Procento alespoň jedné modifikace v lékařském, medicínsko-sociálním, rehabilitačním a psychologickém sledování
Časové okno: 24 měsíců
|
24 měsíců
|
|
|
Počet a typ sekundárních dat
Časové okno: 12 měsíců
|
Počet a typ SF (mutace(y) třídy 4 nebo 5) identifikovaných u rodičů, kteří výslovně souhlasí s touto studií, bude zaznamenán ve zvláštní zprávě.
Výsledek bude definován procentem SF ve studované populaci a počtem a typem zdravotních následků po jejich identifikaci.
|
12 měsíců
|
|
Střední doba a typ dovedností potřebných pro analýzu genetických dat a pro genetické potvrzení
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
|
|
Střední doba k získání výsledků
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Hélène DOLLFUS, Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Lejeune C, Robert-Viard C, Meunier-Beillard N, Borel MA, Gourves L, Staraci S, Soilly AL, Guillemin F, Seror V, Achit H, Bouctot M, Asensio ML, Briffaut AS, Delmas C, Bruel AL, Benoit A, Simon A, Gerard B, Hadj Abdallah H, Lyonnet S, Faivre L, Thauvin-Robinet C, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Muller J, Duffourd Y, Boland A, Deleuze JF, Esperou H, Binquet C, Dollfus H. The Economic, Medical and Psychosocial Consequences of Whole Genome Sequencing for the Genetic Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study Protocol. Front Genet. 2022 Apr 4;13:852472. doi: 10.3389/fgene.2022.852472. eCollection 2022.
- Binquet C, Lejeune C, Faivre L, Bouctot M, Asensio ML, Simon A, Deleuze JF, Boland A, Guillemin F, Seror V, Delmas C, Esperou H, Duffourd Y, Lyonnet S, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Gerard B, Dollfus H. Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study. Front Genet. 2022 Feb 1;12:766964. doi: 10.3389/fgene.2021.766964. eCollection 2021.
- Meuwissen M, Verstraeten A, Ranza E, Iwaszkiewicz J, Bastiaansen M, Mateiu L, Nemegeer M, Meester JAN, Afenjar A, Amaral M, Ballhausen D, Barnett S, Barth M, Asselbergh B, Spaas K, Heeman B, Bassetti J, Blackburn P, Schaer M, Blanc X, Zoete V, Casas K, Courtin T, Doummar D, Guerry F, Keren B, Pappas J, Rabin R, Begtrup A, Shinawi M, Vulto-van Silfhout AT, Kleefstra T, Wagner M, Ziegler A, Schaefer E, Gerard B, De Bie CI, Holwerda SJB, Abbot MA, Antonarakis SE, Loeys B. Heterozygous variants in CTR9, which encodes a major component of the PAF1 complex, are associated with a neurodevelopmental disorder. Genet Med. 2022 Jul;24(7):1583-1591. doi: 10.1016/j.gim.2022.04.003. Epub 2022 May 2.
- Ravindran E, Lesca G, Januel L, Goldgruber L, Dickmanns A, Margot H, Kaindl AM. Case report: Compound heterozygous NUP85 variants cause autosomal recessive primary microcephaly. Front Neurol. 2023 Feb 9;14:1124886. doi: 10.3389/fneur.2023.1124886. eCollection 2023.
- El Chehadeh S, Heide S, Quelin C, Rio M, Margot H, Genevieve D, Isidor B, Goldenberg A, Guegan C, Lesca G, Willems M, Ormieres C, Caumes R, Busa T, Bonneau D, Guerrot AM, Marey I, Vera G, Marzin P, Philippe A, Garde A, Coubes C, Vincent M, Michaud V, Mignot C, Charles P, Sigaudy S, Edery P, Lacombe D, Boland A, Nowak F, Bouctot M, Humbert-Asensio ML, Simon A, Chennen K, Sabour N, Delmas C, Nicolas G, Saugier-Veber P, Lecoquierre F, Cassinari K, Keren B, Courtin T, De Sainte Agathe JM, Malan V, Barcia G, Tran Mau-Them F, Safraou H, Philippe C, Thevenon J, Chatron N, Januel L, Piton A, Haushalter V, Gerard B, Lejeune C, Faivre L, Sanlaville D, Heron D, Odent S, Nitschke P, Schluth-Bolard C, Lyonnet S, Deleuze JF, Binquet C, Dollfus H; DEFIDIAG study group. Genome sequencing for the diagnosis of intellectual disability as a paradigm for rare diseases in the French healthcare setting: the prospective DEFIDIAG study. Genome Med. 2025 Oct 3;17(1):110. doi: 10.1186/s13073-025-01527-4.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Neurologické projevy
- Nemoci nervového systému
- Duševní poruchy
- Patologické procesy
- Atributy nemoci
- Neurobehaviorální projevy
- Neurologické vývojové poruchy
- Patologické stavy, příznaky a symptomy
- Příznaky a symptomy
- Choroba
- Vzácná onemocnění
- Intelektuální postižení
- Vyšetřovací techniky
- Genetické techniky
- Sekvenční analýza
- Sekvenční analýza, DNA
- Sekvenování celého genomu
Další identifikační čísla studie
- C16-110
- 2018-A00680-55 (Jiný identifikátor: IDRCB)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .