Genomsekvenseringsstrategier för genetisk diagnostik av patienter med intellektuell funktionsnedsättning (DEFIDIAG)
Etude Pilote Des différentes stratégies de séquençage Haut débit du génome Pour le Diagnostic génétique Des Patients Atteints de déficience Intellectuelle
Introduktion: Intellektuell funktionsnedsättning (ID) är den vanligaste orsaken till remiss i de pediatriska genetiska centra och kännetecknas av en extrem genetisk heterogenitet motsvarande en myriad av sällsynta sjukdomar som komplicerar identifieringen av ID:s.
Sammantaget idag i Frankrike, för icke-syndromiska ID-påverkade patienter, leder Fra-X-detekteringen, kromosomala mikroarrayanalysen och genpanelstrategin för 44 ID-utvalda gener till en global diagnostisk avkastning för 1/3 patienter, vilket lämnar 2/3 av patienterna fortfarande utan diagnos.
Tillkomsten, och explosionen, av Next Generation Sequencing (NGS)-teknologier har helt klart revolutionerat metoderna för diagnos och forskning inom området sällsynta sjukdomar på en internationell nivå. Det är därför huvudhypotesen för DEFIDIAG är att Whole Genome Sequencing (WGS) kan göra det möjligt att förbättra den diagnostiska prestandan och kostnadseffektiviteten för franska patienter med ID.
Syfte: Huvudsyftet med denna studie är att jämföra andelen genetiska orsaksdiagnoser identifierade hos ID-patienter genom att utföra trio WGS-analys jämfört med användningen av den nuvarande franska referensstrategin (ACPA, X-Fra, DI 44).
Metoder och design: Detta är en prospektiv studie. Utredarna förväntar sig att inkludera 1275 indexfall med hans/hennes 2 biologiska opåverkade föräldrar.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Inte tillämpbar
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Angers, Frankrike, 49000
- CHU d'Angers
-
Bordeaux, Frankrike
- CHU Bordeaux
-
Bron, Frankrike
- Hospices Civil de Lyon
-
Dijon, Frankrike
- CHU Dijon
-
La Tronche, Frankrike, 38700
- CHU de Grenoble-Alpes
-
Lille, Frankrike
- CHRU Lille
-
Marseille, Frankrike
- assistance publique - hôpitaux de Marseille
-
Montpellier, Frankrike
- CHU Montpellier
-
Nantes, Frankrike
- CHU Nantes
-
Paris, Frankrike
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière
-
Paris, Frankrike
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Hôpital Necker - Enfants malades
-
Rennes, Frankrike
- Chu Rennes
-
Rouen, Frankrike
- CHU Rouen
-
Strasbourg, Frankrike
- CHU Strasbourg
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Barn
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier för barn eller vuxna med ID av okänd etiologi (indexfall)
För att vara berättigad att delta i denna studie måste en individ uppfylla alla följande kriterier:
Ålder:
- Mellan 0 och 5 år med stränga kriterier (svårt försenad utveckling vad gäller motorik, språk och/eller sällskaplighet) ELLER
- ≥ 6 år: patienter med ID, oavsett svårighetsgrad (men med bevisad ID genom ad hoc neuropsykologiska tester) och de associerade manifestationerna
- Utan någon uppenbar diagnos identifierad under en genetisk konsultation i ett av de deltagande centra (dvs ett uppenbart syndrom med ID med välkänd molekylär diagnos är uteslutet);
- Tillhandahållande av undertecknat och daterat medgivandeformulär för "deltagare";
- Uppgiven villighet att följa alla studieprocedurer och tillgänglighet under hela studiens varaktighet.
Patient med social trygghet i enlighet med den franska lagen (bestämmelser om forskning som involverar en människa enligt artiklarna L 1121-1 och följande i den franska folkhälsolagen).
Inklusionskriterier för biologiska föräldrar
- Tillhandahållande av undertecknat och daterat av båda föräldrarnas samtyckesformulär.
Kriterier för icke-inkludering
- En individ, som uppvisar något tillstånd som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för försökspersonen att delta i rättegången eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet, kommer inte att vara valbar;
- Patienter med isolerade inlärningssvårigheter;
- En eller båda föräldrarna med ID;
- Förälder under rättsskydd (tutelle, curatelle et sauvegarde de justice) ;
- Patient med en känd etiologisk diagnos (icke-genetisk, tidigare bevisat Fra-X-syndrom, känner till kromosomavvikelser, känd patogen eller troligen patogen variant identifierad i en ID-gen med någon teknik).
- För patient rörande biobanksprojekt: överkänslighet mot lokalbedövning
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Diagnostisk
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Övrig: Genetic
Each included patient will be his own control; he will benefit from the two main strategies compared, in parallel. The diagnostic yield of Whole Genome Sequencing using a simplex strategy (WGSs) will be also investigated in parallel to the two main strategies but only in a randomized subgroup of the overall population coming for a first genetic advice. The results of the different strategies will be interpreted blindly, each participating laboratory being in charge for a given investigation center, either of 1) the trio or 2) the 44GPS (part of the reference strategy) and, for the randomized sub-population of the overall population coming for a first genetic advice, simplex analyses. Fra-X and chromosomal microarray analysis corresponding to the reference strategy will follow the routine circuit, which is mainly independent from the WGS circuit. |
The analysis will follow a consensus protocol that contains 3 obligatory steps: first of all, de novo variants (SNV, CNV and others SV) will be examined in the whole genome data set; then, a SNV/CNV/other SV analysis will be performed under a AR or X linked Mendelian mode hypothesis in the whole genomic regions of a OMIM extended list (that contains all genes already involved in human genetic diseases).
Finally, analysis will focus on inherited pathogenic variants under an AD mode hypothesis (analysis of variations already reported as pathogenic in clinVar or HGMD pro; CNV or truncating variation in OMIM genes, etc).
When these 3 steps analysis is completed then variants of interest identified at each step will be recorded until examination by a specific multidisciplinary meeting.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Diagnostisk avkastning
Tidsram: 12 månader
|
Studiens primära effektmått är identifieringen av en orsaksdiagnos av ID definierad som identifieringen av en klass 4 eller 5 variant (eller två vid autosomal recessiv nedärvning) som förklarar de symtom som patienten uppvisar.
Dessutom kommer varianter klassificerade som 3+, som förväntas bli framtida 4, att registreras.
Specifik analys och uppföljning av varianten klassificerad som 3+ (d.v.s. med hög sannolikhet för patogenicitet) kommer att göras efter slutet av protokollet för att bestämma övergångsandelen klass 3+ till klass 4-5 och för att beskriva de nya generna/ mekanismer involverade i ID och avslöjade av DEFIDIAG.
|
12 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Orsaksmässig strukturförändring
Tidsram: 12 månader
|
Identifiering av kausala strukturella förändringar (CNV, translokation, inversion) i den första undersökningspopulationen (bekräftad under MDM för WGS-strategierna) Patienternas kliniska egenskaper och det diagnostiska utbytet vid varje steg av det inkrementella urvalet inom WGS-analyser (44GPS, OMIMOME, WES, WGS) enligt resultaten från föregående steg såväl som enligt resultaten av kromosomal mikroarrayanalys och 44GPS också vara parametrar av intresse för hela befolkningen. |
12 månader
|
|
Inkrementell kostnadseffektivitetskvot
Tidsram: 24 månader
|
Endpoint för kostnadseffektivitet kommer att vara ett effektivitetskriterium baserat på uppskattningen av en inkrementell kostnadseffektivitetskvot, uttryckt i termer av kostnad per ytterligare positiv diagnos.
|
24 månader
|
|
Genomsnittlig kostnad för tveksam diagnostisk forskning
Tidsram: 24 månader
|
Uppskattning av kostnaden för vacklande diagnostisk forskning
|
24 månader
|
|
Procentandel av minst en modifikation i medicinsk, medicinsk-social, rehabiliterande och psykologisk uppföljning
Tidsram: 24 månader
|
24 månader
|
|
|
Antal och typ av sekundärdata
Tidsram: 12 månader
|
Antalet och typen av SFs (klass 4 eller 5 mutation(er)) identifierade hos föräldrarna som specifikt samtycker till denna studie kommer att registreras i en specifik rapport.
Resultatet kommer att definieras av andelen SFs i den studerade populationen och antalet och typen av medicinska konsekvenser efter identifieringen.
|
12 månader
|
|
Mediantid och typ av färdigheter som krävs för att analysera genetiska data och för genetisk bekräftelse
Tidsram: 12 månader
|
12 månader
|
|
|
Mediantid för att uppnå resultat
Tidsram: 12 månader
|
12 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Hélène DOLLFUS, Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Lejeune C, Robert-Viard C, Meunier-Beillard N, Borel MA, Gourves L, Staraci S, Soilly AL, Guillemin F, Seror V, Achit H, Bouctot M, Asensio ML, Briffaut AS, Delmas C, Bruel AL, Benoit A, Simon A, Gerard B, Hadj Abdallah H, Lyonnet S, Faivre L, Thauvin-Robinet C, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Muller J, Duffourd Y, Boland A, Deleuze JF, Esperou H, Binquet C, Dollfus H. The Economic, Medical and Psychosocial Consequences of Whole Genome Sequencing for the Genetic Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study Protocol. Front Genet. 2022 Apr 4;13:852472. doi: 10.3389/fgene.2022.852472. eCollection 2022.
- Binquet C, Lejeune C, Faivre L, Bouctot M, Asensio ML, Simon A, Deleuze JF, Boland A, Guillemin F, Seror V, Delmas C, Esperou H, Duffourd Y, Lyonnet S, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Gerard B, Dollfus H. Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study. Front Genet. 2022 Feb 1;12:766964. doi: 10.3389/fgene.2021.766964. eCollection 2021.
- Meuwissen M, Verstraeten A, Ranza E, Iwaszkiewicz J, Bastiaansen M, Mateiu L, Nemegeer M, Meester JAN, Afenjar A, Amaral M, Ballhausen D, Barnett S, Barth M, Asselbergh B, Spaas K, Heeman B, Bassetti J, Blackburn P, Schaer M, Blanc X, Zoete V, Casas K, Courtin T, Doummar D, Guerry F, Keren B, Pappas J, Rabin R, Begtrup A, Shinawi M, Vulto-van Silfhout AT, Kleefstra T, Wagner M, Ziegler A, Schaefer E, Gerard B, De Bie CI, Holwerda SJB, Abbot MA, Antonarakis SE, Loeys B. Heterozygous variants in CTR9, which encodes a major component of the PAF1 complex, are associated with a neurodevelopmental disorder. Genet Med. 2022 Jul;24(7):1583-1591. doi: 10.1016/j.gim.2022.04.003. Epub 2022 May 2.
- Ravindran E, Lesca G, Januel L, Goldgruber L, Dickmanns A, Margot H, Kaindl AM. Case report: Compound heterozygous NUP85 variants cause autosomal recessive primary microcephaly. Front Neurol. 2023 Feb 9;14:1124886. doi: 10.3389/fneur.2023.1124886. eCollection 2023.
- El Chehadeh S, Heide S, Quelin C, Rio M, Margot H, Genevieve D, Isidor B, Goldenberg A, Guegan C, Lesca G, Willems M, Ormieres C, Caumes R, Busa T, Bonneau D, Guerrot AM, Marey I, Vera G, Marzin P, Philippe A, Garde A, Coubes C, Vincent M, Michaud V, Mignot C, Charles P, Sigaudy S, Edery P, Lacombe D, Boland A, Nowak F, Bouctot M, Humbert-Asensio ML, Simon A, Chennen K, Sabour N, Delmas C, Nicolas G, Saugier-Veber P, Lecoquierre F, Cassinari K, Keren B, Courtin T, De Sainte Agathe JM, Malan V, Barcia G, Tran Mau-Them F, Safraou H, Philippe C, Thevenon J, Chatron N, Januel L, Piton A, Haushalter V, Gerard B, Lejeune C, Faivre L, Sanlaville D, Heron D, Odent S, Nitschke P, Schluth-Bolard C, Lyonnet S, Deleuze JF, Binquet C, Dollfus H; DEFIDIAG study group. Genome sequencing for the diagnosis of intellectual disability as a paradigm for rare diseases in the French healthcare setting: the prospective DEFIDIAG study. Genome Med. 2025 Oct 3;17(1):110. doi: 10.1186/s13073-025-01527-4.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neurologiska manifestationer
- Sjukdomar i nervsystemet
- Mentala störningar
- Patologiska processer
- Sjukdomsegenskaper
- Neurobehavioral manifestationer
- Neuropsykiatriska funktionsnedsättningar
- Patologiska tillstånd, tecken och symtom
- Tecken och symtom
- Sjukdom
- Sällsynta sjukdomar
- Intellektuell funktionsnedsättning
- Undersökningstekniker
- Genetiska tekniker
- Sekvensanalys
- Sekvensanalys, DNA
- Hela genomsekvensering
Andra studie-ID-nummer
- C16-110
- 2018-A00680-55 (Annan identifierare: IDRCB)
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .