Genomsekvenseringsstrategier for genetisk diagnose av pasienter med intellektuell funksjonshemming (DEFIDIAG)
Etude Pilote Des différentes stratégies de séquençage Haut débit du génome Pour le Diagnostic génétique Des Patients Atteints de déficience Intellectuelle
Introduksjon: Intellektuell funksjonshemming (ID) er den vanligste årsaken til henvisning i de pediatriske genetiske sentrene og kjennetegnes av en ekstrem genetisk heterogenitet tilsvarende et utall av sjeldne sykdommer som kompliserer identifiseringen av ID-er.
Totalt i dag i Frankrike, for ikke-syndromiske ID-affekterte pasienter, fører Fra-X-deteksjonen, den kromosomale mikroarray-analysen og genpanelstrategien for 44 ID-utvalgte gener til et globalt diagnostisk utbytte for 1/3 pasienter, noe som etterlater 2/3 av pasientene fortsatt uten diagnose.
Fremkomsten og utbruddet av Next Generation Sequencing (NGS)-teknologier har klart revolusjonert tilnærmingene til diagnose og forskning innen sjeldne sykdommer på en internasjonal internasjonal måte. Det er derfor hovedhypotesen til DEFIDIAG er at Whole Genome Sequencing (WGS) kan gjøre det mulig å forbedre den diagnostiske ytelsen og kostnadseffektiviteten for franske pasienter med ID.
Mål: Hovedmålet med denne studien er å sammenligne prosentandelen av genetisk kausal diagnose identifisert hos ID-pasienter ved å utføre trio WGS-analyse kontra bruken av den gjeldende franske referansestrategien (ACPA, X-Fra, DI 44).
Metoder og design : Dette er en prospektiv studie. Etterforskerne forventer å inkludere 1275-indekstilfelle med hans/hennes 2 biologiske upåvirkede foreldre.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Ikke aktuelt
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Angers, Frankrike, 49000
- CHU d'Angers
-
Bordeaux, Frankrike
- CHU Bordeaux
-
Bron, Frankrike
- Hospices Civil de Lyon
-
Dijon, Frankrike
- CHU Dijon
-
La Tronche, Frankrike, 38700
- CHU de Grenoble-Alpes
-
Lille, Frankrike
- CHRU Lille
-
Marseille, Frankrike
- assistance publique - hôpitaux de Marseille
-
Montpellier, Frankrike
- CHU Montpellier
-
Nantes, Frankrike
- CHU Nantes
-
Paris, Frankrike
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière
-
Paris, Frankrike
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Hôpital Necker - Enfants malades
-
Rennes, Frankrike
- Chu Rennes
-
Rouen, Frankrike
- CHU Rouen
-
Strasbourg, Frankrike
- CHU Strasbourg
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier for barn eller voksne med ID av ukjent etiologi (indekstilfelle)
For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må en person oppfylle alle følgende kriterier:
Alder:
- Mellom 0 og 5 år med strenge kriterier (alvorlig forsinket utvikling når det gjelder motoriske ferdigheter, språk og/eller sosialitet) ELLER
- ≥ 6 år: pasienter med ID, uansett alvorlighetsgrad (men med påvist ID ved ad hoc nevropsykologisk testing) og tilhørende manifestasjoner
- Uten noen åpenbar diagnose identifisert under en genetisk konsultasjon i et av de deltakende sentrene (dvs. et åpenbart syndrom med ID med velkjent molekylær diagnose er ekskludert);
- Levering av signert og datert "deltaker" samtykkeskjema;
- Erklært vilje til å overholde alle studieprosedyrer og tilgjengelighet under studiets varighet.
Pasient med trygd i samsvar med fransk lov (bestemmelser knyttet til forskning som involverer en menneskelig person gitt i artikkel L 1121-1 ff. i den franske folkehelseloven).
Inklusjonskriterier for biologiske foreldre
- Utlevering av underskrevet og datert samtykkeskjema for begge foreldrene.
Kriterier for ikke-inkludering
- En person som presenterer ethvert forhold som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for forsøkspersonen å delta i rettssaken eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare, vil ikke være kvalifisert;
- Pasienter med isolerte lærevansker;
- En eller begge foreldre med ID;
- Forelder plassert under rettslig beskyttelse (tutelle, curatelle et sauvegarde de justice);
- Pasient med kjent etiologisk diagnose (ikke-genetisk, tidligere påvist Fra-X-syndrom, kjenner til kromosomavvik, kjent patogen eller sannsynligvis patogen variant identifisert i et ID-gen ved hjelp av en hvilken som helst teknikk).
- For pasient angående biobankprosjekt: overfølsomhet for lokalbedøvelse
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Diagnostisk
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Annen: Genetic
Each included patient will be his own control; he will benefit from the two main strategies compared, in parallel. The diagnostic yield of Whole Genome Sequencing using a simplex strategy (WGSs) will be also investigated in parallel to the two main strategies but only in a randomized subgroup of the overall population coming for a first genetic advice. The results of the different strategies will be interpreted blindly, each participating laboratory being in charge for a given investigation center, either of 1) the trio or 2) the 44GPS (part of the reference strategy) and, for the randomized sub-population of the overall population coming for a first genetic advice, simplex analyses. Fra-X and chromosomal microarray analysis corresponding to the reference strategy will follow the routine circuit, which is mainly independent from the WGS circuit. |
The analysis will follow a consensus protocol that contains 3 obligatory steps: first of all, de novo variants (SNV, CNV and others SV) will be examined in the whole genome data set; then, a SNV/CNV/other SV analysis will be performed under a AR or X linked Mendelian mode hypothesis in the whole genomic regions of a OMIM extended list (that contains all genes already involved in human genetic diseases).
Finally, analysis will focus on inherited pathogenic variants under an AD mode hypothesis (analysis of variations already reported as pathogenic in clinVar or HGMD pro; CNV or truncating variation in OMIM genes, etc).
When these 3 steps analysis is completed then variants of interest identified at each step will be recorded until examination by a specific multidisciplinary meeting.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Diagnostisk utbytte
Tidsramme: 12 måneder
|
Det primære studieendepunktet er identifisering av en årsaksdiagnose av ID definert som identifisering av en klasse 4 eller 5 variant (eller to i tilfelle autosomal recessiv arv) som forklarer symptomene som pasienten presenterer.
I tillegg vil varianter klassifisert som 3+, som forventes å bli fremtidig 4, bli registrert.
Spesifikk analyse og oppfølging av varianten klassifisert som 3+ (dvs. med høy sannsynlighet for patogenisitet) vil bli gjort etter slutten av protokollen for å bestemme klasse 3+ til klasse 4-5 bytteforhold og for å beskrive de nye genene/ mekanismer involvert i ID og avslørt av DEFIDIAG.
|
12 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Årsaksmessig strukturendring
Tidsramme: 12 måneder
|
Identifikasjon av kausale strukturelle endringer (CNV, translokasjon, inversjon) i den første undersøkelsespopulasjonen (bekreftet under MDM for WGS-strategiene) De kliniske egenskapene til pasientene og det diagnostiske utbyttet ved hvert trinn av den inkrementelle seleksjonen innen WGS-analyser (44GPS, OMIMOME, WES, WGS) i henhold til resultatene fra det foregående trinnet samt i henhold til resultatene av kromosomal mikroarray-analyse og 44GPS vil også være parametere av interesse for hele befolkningen. |
12 måneder
|
|
Inkrementelt kostnadseffektivitetsforhold
Tidsramme: 24 måneder
|
Endepunktet for kostnadseffektivitet vil være et effektivitetskriterium basert på estimering av et inkrementelt kostnadseffektivitetsforhold, uttrykt i form av kostnad per ekstra positiv diagnose.
|
24 måneder
|
|
Gjennomsnittlig kostnad for vaklende diagnostisk forskning
Tidsramme: 24 måneder
|
Estimering av kostnadene ved vaklende diagnostisk forskning
|
24 måneder
|
|
Prosentandel av minst én modifikasjon i medisinsk, medisinsk-sosial, rehabiliterende og psykologisk oppfølging
Tidsramme: 24 måneder
|
24 måneder
|
|
|
Antall og type sekundærdata
Tidsramme: 12 måneder
|
Antall og type SF-er (klasse 4 eller 5 mutasjon(er)) identifisert hos foreldrene som spesifikt samtykker til denne studien, vil bli registrert i en spesifikk rapport.
Resultatet vil bli definert av prosentandelen av SFer i den studerte populasjonen og antall og type medisinske konsekvenser etter identifisering.
|
12 måneder
|
|
Mediantid og type ferdigheter som kreves for å analysere genetiske data og for genetisk bekreftelse
Tidsramme: 12 måneder
|
12 måneder
|
|
|
Median tid for å oppnå resultater
Tidsramme: 12 måneder
|
12 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Hélène DOLLFUS, Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Lejeune C, Robert-Viard C, Meunier-Beillard N, Borel MA, Gourves L, Staraci S, Soilly AL, Guillemin F, Seror V, Achit H, Bouctot M, Asensio ML, Briffaut AS, Delmas C, Bruel AL, Benoit A, Simon A, Gerard B, Hadj Abdallah H, Lyonnet S, Faivre L, Thauvin-Robinet C, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Muller J, Duffourd Y, Boland A, Deleuze JF, Esperou H, Binquet C, Dollfus H. The Economic, Medical and Psychosocial Consequences of Whole Genome Sequencing for the Genetic Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study Protocol. Front Genet. 2022 Apr 4;13:852472. doi: 10.3389/fgene.2022.852472. eCollection 2022.
- Binquet C, Lejeune C, Faivre L, Bouctot M, Asensio ML, Simon A, Deleuze JF, Boland A, Guillemin F, Seror V, Delmas C, Esperou H, Duffourd Y, Lyonnet S, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Gerard B, Dollfus H. Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study. Front Genet. 2022 Feb 1;12:766964. doi: 10.3389/fgene.2021.766964. eCollection 2021.
- Meuwissen M, Verstraeten A, Ranza E, Iwaszkiewicz J, Bastiaansen M, Mateiu L, Nemegeer M, Meester JAN, Afenjar A, Amaral M, Ballhausen D, Barnett S, Barth M, Asselbergh B, Spaas K, Heeman B, Bassetti J, Blackburn P, Schaer M, Blanc X, Zoete V, Casas K, Courtin T, Doummar D, Guerry F, Keren B, Pappas J, Rabin R, Begtrup A, Shinawi M, Vulto-van Silfhout AT, Kleefstra T, Wagner M, Ziegler A, Schaefer E, Gerard B, De Bie CI, Holwerda SJB, Abbot MA, Antonarakis SE, Loeys B. Heterozygous variants in CTR9, which encodes a major component of the PAF1 complex, are associated with a neurodevelopmental disorder. Genet Med. 2022 Jul;24(7):1583-1591. doi: 10.1016/j.gim.2022.04.003. Epub 2022 May 2.
- Ravindran E, Lesca G, Januel L, Goldgruber L, Dickmanns A, Margot H, Kaindl AM. Case report: Compound heterozygous NUP85 variants cause autosomal recessive primary microcephaly. Front Neurol. 2023 Feb 9;14:1124886. doi: 10.3389/fneur.2023.1124886. eCollection 2023.
- El Chehadeh S, Heide S, Quelin C, Rio M, Margot H, Genevieve D, Isidor B, Goldenberg A, Guegan C, Lesca G, Willems M, Ormieres C, Caumes R, Busa T, Bonneau D, Guerrot AM, Marey I, Vera G, Marzin P, Philippe A, Garde A, Coubes C, Vincent M, Michaud V, Mignot C, Charles P, Sigaudy S, Edery P, Lacombe D, Boland A, Nowak F, Bouctot M, Humbert-Asensio ML, Simon A, Chennen K, Sabour N, Delmas C, Nicolas G, Saugier-Veber P, Lecoquierre F, Cassinari K, Keren B, Courtin T, De Sainte Agathe JM, Malan V, Barcia G, Tran Mau-Them F, Safraou H, Philippe C, Thevenon J, Chatron N, Januel L, Piton A, Haushalter V, Gerard B, Lejeune C, Faivre L, Sanlaville D, Heron D, Odent S, Nitschke P, Schluth-Bolard C, Lyonnet S, Deleuze JF, Binquet C, Dollfus H; DEFIDIAG study group. Genome sequencing for the diagnosis of intellectual disability as a paradigm for rare diseases in the French healthcare setting: the prospective DEFIDIAG study. Genome Med. 2025 Oct 3;17(1):110. doi: 10.1186/s13073-025-01527-4.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Nevrologiske manifestasjoner
- Sykdommer i nervesystemet
- Psykiske lidelser
- Patologiske prosesser
- Sykdomsattributter
- Nevroatferdsmanifestasjoner
- Nevroutviklingsforstyrrelser
- Patologiske tilstander, tegn og symptomer
- Tegn og symptomer
- Sykdom
- Sjeldne sykdommer
- Intellektuell funksjonshemming
- Undersøkelsesteknikker
- Genetiske teknikker
- Sekvensanalyse
- Sekvensanalyse, DNA
- Hele genomsekvensering
Andre studie-ID-numre
- C16-110
- 2018-A00680-55 (Annen identifikator: IDRCB)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .