Estratégias de Sequenciamento do Genoma para Diagnóstico Genético de Pacientes com Deficiência Intelectual (DEFIDIAG)
Etude Pilote Des différentes stratégies de sequençage Haut débit du genoma Pour le Diagnostic genétique Des Patients Atteints de déficience Intellectuelle
Introdução: A Deficiência Intelectual (DI) é a causa mais comum de encaminhamento nos centros de genética pediátrica e caracteriza-se por uma extrema heterogeneidade genética correspondente a uma miríade de doenças raras que dificulta a identificação das DI's.
No geral, hoje na França, para pacientes afetados por ID não sindrômica, a detecção de Fra-X, a análise de microarranjos cromossômicos e a estratégia de painel de genes de 44 genes selecionados de ID levam a um rendimento diagnóstico global para 1/3 dos pacientes, deixando 2/3 dos pacientes ainda sem diagnóstico.
O advento e a explosão das tecnologias de sequenciamento de próxima geração (NGS) claramente revolucionaram as abordagens de diagnóstico e pesquisa no campo de doenças raras em nível internacional. É por isso que a principal hipótese do DEFIDIAG é que o Whole Genome Sequencing (WGS) poderia permitir melhorar o desempenho diagnóstico e a relação custo-benefício para pacientes franceses com DI.
Objetivo : O principal objetivo deste estudo é comparar a porcentagem de diagnóstico genético causal identificado em pacientes com DI por meio da análise trio WGS versus o uso da estratégia de referência francesa atual (ACPA, X-Fra, DI 44).
Métodos e desenho: Este é um estudo prospectivo. Os investigadores esperam incluir 1.275 casos índices com seus 2 pais biológicos não afetados.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Angers, França, 49000
- CHU d'Angers
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Bordeaux, França
- CHU Bordeaux
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Bron, França
- Hospices Civil de Lyon
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Dijon, França
- CHU Dijon
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La Tronche, França, 38700
- CHU de Grenoble-Alpes
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Lille, França
- CHRU Lille
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Marseille, França
- assistance publique - hôpitaux de Marseille
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Montpellier, França
- CHU Montpellier
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Nantes, França
- CHU Nantes
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Paris, França
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière
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Paris, França
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Hôpital Necker - Enfants malades
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Rennes, França
- Chu Rennes
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Rouen, França
- CHU Rouen
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Strasbourg, França
- CHU Strasbourg
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão para crianças ou adultos com DI de etiologia desconhecida (caso índice)
Para ser elegível para participar deste estudo, um indivíduo deve atender a todos os seguintes critérios:
Idade:
- Entre 0 e 5 anos com critérios rigorosos (desenvolvimento gravemente atrasado em termos de habilidades motoras, linguagem e/ou sociabilidade) OU
- ≥ 6 anos: doentes com DI, qualquer que seja a gravidade (mas com DI comprovada por testes neuropsicológicos ad hoc) e as manifestações associadas
- Sem qualquer diagnóstico óbvio identificado durante uma consulta genética em um dos centros participantes (ou seja, uma síndrome óbvia com DI com diagnóstico molecular bem conhecido é excluída);
- Fornecimento de termo de consentimento do "participante" assinado e datado;
- Disposição declarada para cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade para a duração do estudo.
Paciente com seguro social em conformidade com a lei francesa (Disposições relativas à pesquisa envolvendo a pessoa humana previstas nos artigos L 1121-1 e seguintes do Código de Saúde Pública francês).
Critérios de inclusão para pais biológicos
- Fornecimento de termo de consentimento assinado e datado de ambos os pais.
Critérios de não inclusão
- Não será elegível o indivíduo que apresentar qualquer condição que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do sujeito no estudo ou que prejudique o cumprimento do protocolo;
- Pacientes com dificuldades isoladas de aprendizagem;
- Um ou ambos os pais com documento de identidade;
- Progenitor colocado sob proteção judicial (tutelle, curatelle et sauvegarde de justice);
- Paciente com diagnóstico etiológico conhecido (não genético, síndrome Fra-X previamente comprovada, anomalia cromossômica conhecida, variante patogênica conhecida ou provavelmente patogênica identificada em um gene ID por qualquer técnica).
- Para paciente referente ao projeto do biobanco: hipersensibilidade à anestesia local
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Diagnóstico
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Outro: Genetic
Each included patient will be his own control; he will benefit from the two main strategies compared, in parallel. The diagnostic yield of Whole Genome Sequencing using a simplex strategy (WGSs) will be also investigated in parallel to the two main strategies but only in a randomized subgroup of the overall population coming for a first genetic advice. The results of the different strategies will be interpreted blindly, each participating laboratory being in charge for a given investigation center, either of 1) the trio or 2) the 44GPS (part of the reference strategy) and, for the randomized sub-population of the overall population coming for a first genetic advice, simplex analyses. Fra-X and chromosomal microarray analysis corresponding to the reference strategy will follow the routine circuit, which is mainly independent from the WGS circuit. |
The analysis will follow a consensus protocol that contains 3 obligatory steps: first of all, de novo variants (SNV, CNV and others SV) will be examined in the whole genome data set; then, a SNV/CNV/other SV analysis will be performed under a AR or X linked Mendelian mode hypothesis in the whole genomic regions of a OMIM extended list (that contains all genes already involved in human genetic diseases).
Finally, analysis will focus on inherited pathogenic variants under an AD mode hypothesis (analysis of variations already reported as pathogenic in clinVar or HGMD pro; CNV or truncating variation in OMIM genes, etc).
When these 3 steps analysis is completed then variants of interest identified at each step will be recorded until examination by a specific multidisciplinary meeting.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Rendimento de diagnóstico
Prazo: 12 meses
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O desfecho primário do estudo é a identificação de um diagnóstico causal de DI definido como a identificação de uma variante de classe 4 ou 5 (ou duas em caso de herança autossômica recessiva) que explique os sintomas apresentados pelo paciente.
Além disso, variantes classificadas como 3+, antecipadas para se tornarem futuras 4, serão registradas.
A análise específica e o acompanhamento da variante classificada como 3+ (ou seja, com alta probabilidade de patogenicidade) serão feitos após o final do protocolo para determinar a proporção de mudança de classe 3+ para classe 4-5 e para descrever os novos genes/ mecanismos envolvidos na DI e revelados pelo DEFIDIAG.
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12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança estrutural causal
Prazo: 12 meses
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Identificação de mudanças estruturais causais (CNV, translocação, inversão) na primeira população de investigação (confirmado durante o MDM para as estratégias WGS) As características clínicas dos pacientes e o rendimento diagnóstico em cada etapa da seleção incremental nas análises WGS (44GPS, OMIMOME, WES, WGS) de acordo com os resultados da etapa anterior, bem como de acordo com os resultados da análise de microarray cromossômico e 44GPS também ser parâmetros de interesse em toda a população. |
12 meses
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Taxa de custo-efetividade incremental
Prazo: 24 meses
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O endpoint de custo-efetividade será um critério de eficiência baseado na estimativa de uma relação custo-efetividade incremental, expressa em termos de custo por diagnóstico positivo adicional.
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24 meses
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Custo médio da pesquisa diagnóstica vacilante
Prazo: 24 meses
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Estimativa do custo da pesquisa diagnóstica vacilante
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24 meses
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Porcentagem de pelo menos uma modificação no acompanhamento médico, médico-social, reabilitador e psicológico
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Número e tipo de dados secundários
Prazo: 12 meses
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O número e o tipo de FSs (mutação(ões) classe 4 ou 5) identificados nos pais que consentiram especificamente neste estudo serão registrados em um relatório específico.
O desfecho será definido pela porcentagem de FSs na população estudada e o número e tipo de consequências médicas decorrentes de sua identificação.
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12 meses
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Tempo médio e tipo de habilidades necessárias para análise de dados genéticos e para confirmação genética
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Tempo médio para obter resultados
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Hélène DOLLFUS, Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Lejeune C, Robert-Viard C, Meunier-Beillard N, Borel MA, Gourves L, Staraci S, Soilly AL, Guillemin F, Seror V, Achit H, Bouctot M, Asensio ML, Briffaut AS, Delmas C, Bruel AL, Benoit A, Simon A, Gerard B, Hadj Abdallah H, Lyonnet S, Faivre L, Thauvin-Robinet C, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Muller J, Duffourd Y, Boland A, Deleuze JF, Esperou H, Binquet C, Dollfus H. The Economic, Medical and Psychosocial Consequences of Whole Genome Sequencing for the Genetic Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study Protocol. Front Genet. 2022 Apr 4;13:852472. doi: 10.3389/fgene.2022.852472. eCollection 2022.
- Binquet C, Lejeune C, Faivre L, Bouctot M, Asensio ML, Simon A, Deleuze JF, Boland A, Guillemin F, Seror V, Delmas C, Esperou H, Duffourd Y, Lyonnet S, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Gerard B, Dollfus H. Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study. Front Genet. 2022 Feb 1;12:766964. doi: 10.3389/fgene.2021.766964. eCollection 2021.
- Meuwissen M, Verstraeten A, Ranza E, Iwaszkiewicz J, Bastiaansen M, Mateiu L, Nemegeer M, Meester JAN, Afenjar A, Amaral M, Ballhausen D, Barnett S, Barth M, Asselbergh B, Spaas K, Heeman B, Bassetti J, Blackburn P, Schaer M, Blanc X, Zoete V, Casas K, Courtin T, Doummar D, Guerry F, Keren B, Pappas J, Rabin R, Begtrup A, Shinawi M, Vulto-van Silfhout AT, Kleefstra T, Wagner M, Ziegler A, Schaefer E, Gerard B, De Bie CI, Holwerda SJB, Abbot MA, Antonarakis SE, Loeys B. Heterozygous variants in CTR9, which encodes a major component of the PAF1 complex, are associated with a neurodevelopmental disorder. Genet Med. 2022 Jul;24(7):1583-1591. doi: 10.1016/j.gim.2022.04.003. Epub 2022 May 2.
- Ravindran E, Lesca G, Januel L, Goldgruber L, Dickmanns A, Margot H, Kaindl AM. Case report: Compound heterozygous NUP85 variants cause autosomal recessive primary microcephaly. Front Neurol. 2023 Feb 9;14:1124886. doi: 10.3389/fneur.2023.1124886. eCollection 2023.
- El Chehadeh S, Heide S, Quelin C, Rio M, Margot H, Genevieve D, Isidor B, Goldenberg A, Guegan C, Lesca G, Willems M, Ormieres C, Caumes R, Busa T, Bonneau D, Guerrot AM, Marey I, Vera G, Marzin P, Philippe A, Garde A, Coubes C, Vincent M, Michaud V, Mignot C, Charles P, Sigaudy S, Edery P, Lacombe D, Boland A, Nowak F, Bouctot M, Humbert-Asensio ML, Simon A, Chennen K, Sabour N, Delmas C, Nicolas G, Saugier-Veber P, Lecoquierre F, Cassinari K, Keren B, Courtin T, De Sainte Agathe JM, Malan V, Barcia G, Tran Mau-Them F, Safraou H, Philippe C, Thevenon J, Chatron N, Januel L, Piton A, Haushalter V, Gerard B, Lejeune C, Faivre L, Sanlaville D, Heron D, Odent S, Nitschke P, Schluth-Bolard C, Lyonnet S, Deleuze JF, Binquet C, Dollfus H; DEFIDIAG study group. Genome sequencing for the diagnosis of intellectual disability as a paradigm for rare diseases in the French healthcare setting: the prospective DEFIDIAG study. Genome Med. 2025 Oct 3;17(1):110. doi: 10.1186/s13073-025-01527-4.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Manifestações Neurológicas
- Doenças do Sistema Nervoso
- Transtornos Mentais, Desordem Mental
- Processos Patológicos
- Atributos da doença
- Manifestações Neurocomportamentais
- Distúrbios do Neurodesenvolvimento
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Sinais e sintomas
- Doença
- Doenças raras
- Deficiência Intelectual
- Técnicas de investigação
- Técnicas genéticas
- Análise de sequência
- Análise de sequência, DNA
- Sequenciamento de genoma inteiro
Outros números de identificação do estudo
- C16-110
- 2018-A00680-55 (Outro identificador: IDRCB)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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