Stratégies de séquençage du génome pour le diagnostic génétique des patients atteints de déficience intellectuelle (DEFIDIAG)
Etude Pilote Des différentes stratégies de séquençage Haut débit du génome Pour le Diagnostic génétique Des Patients Atteints de déficience Intellectuelle
Introduction : La déficience intellectuelle (DI) est la cause la plus fréquente de référence dans les centres de génétique pédiatrique et se caractérise par une extrême hétérogénéité génétique correspondant à une myriade de maladies rares qui complique l'identification des DI.
Globalement aujourd'hui en France, pour les patients atteints de DI non syndromique, la détection de Fra-X, l'analyse des microréseaux chromosomiques et la stratégie de panel de gènes de 44 gènes sélectionnés par ID conduisent à un rendement diagnostique global pour 1/3 des patients laissant encore 2/3 des patients sans diagnostic.
L'avènement et l'éclatement des technologies de séquençage de nouvelle génération (NGS) ont clairement révolutionné les approches de diagnostic et de recherche dans le domaine des maladies rares à l'échelle internationale. C'est pourquoi l'hypothèse principale de DEFIDIAG est que le séquençage du génome entier (WGS) pourrait permettre d'améliorer la performance diagnostique et le rapport coût-efficacité pour les patients français atteints de DI.
Objectif : L'objectif principal de cette étude est de comparer le pourcentage de diagnostic causal génétique identifié chez les patients ID en effectuant une analyse en trio WGS vs l'utilisation de la stratégie de référence française actuelle (ACPA, X-Fra, DI 44).
Méthodes et conception : Il s'agit d'une étude prospective. Les enquêteurs s'attendent à inclure 1275 cas index avec ses 2 parents biologiques non affectés.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Angers, France, 49000
- CHU d'Angers
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Bordeaux, France
- CHU Bordeaux
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Bron, France
- Hospices Civil de Lyon
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Dijon, France
- CHU Dijon
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La Tronche, France, 38700
- CHU de Grenoble-Alpes
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Lille, France
- CHRU Lille
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Marseille, France
- Assistance Publique - Hopitaux de Marseille
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Montpellier, France
- CHU Montpellier
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Nantes, France
- CHU Nantes
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Paris, France
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière
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Paris, France
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Hôpital Necker - Enfants malades
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Rennes, France
- CHU Rennes
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Rouen, France
- CHU Rouen
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Strasbourg, France
- CHU Strasbourg
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion pour les enfants ou adultes ayant une DI d'étiologie inconnue (cas index)
Pour être admissible à participer à cette étude, une personne doit répondre à tous les critères suivants :
Âge:
- Entre 0 et 5 ans avec des critères stricts (retard important de développement de la motricité, du langage et/ou de la sociabilité) OU
- ≥ 6 ans : patients avec DI, quelle que soit sa gravité (mais avec DI prouvée par des tests neuropsychologiques ad hoc) et les manifestations associées
- Sans diagnostic évident identifié lors d'une consultation génétique dans l'un des centres participants (c'est-à-dire qu'un syndrome évident avec ID avec diagnostic moléculaire bien connu est exclu);
- Fourniture du formulaire de consentement signé et daté du « participant » ;
- Volonté déclarée de se conformer à toutes les procédures d'étude et disponibilité pour la durée de l'étude.
Patient bénéficiant d'une sécurité sociale conforme à la loi française (Dispositions relatives aux recherches impliquant la personne humaine prévues aux articles L 1121-1 et suivants du Code de la santé publique).
Critères d'inclusion pour les parents biologiques
- Fourniture du formulaire de consentement signé et daté des deux parents.
Critères de non-inclusion
- Une personne qui présente une condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du sujet à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole, ne sera pas éligible ;
- Patients ayant des troubles d'apprentissage isolés ;
- Un ou les deux parents avec pièce d'identité ;
- Parent placé sous protection judiciaire (tutelle, curatelle et sauvegarde de justice) ;
- Patient avec un diagnostic étiologique connu (syndrome Fra-X non génétique, déjà prouvé, anomalie chromosomique connue, variant pathogène connu ou probablement pathogène identifié dans un gène ID par n'importe quelle technique).
- Pour les patients concernés par le projet de biobanque : hypersensibilité à l'anesthésie locale
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Diagnostique
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Seul
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Rendement diagnostique
Délai: 12 mois
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Le critère de jugement principal de l'étude est l'identification d'un diagnostic causal de DI défini comme l'identification d'un variant de classe 4 ou 5 (ou deux en cas de transmission autosomique récessive) expliquant les symptômes présentés par le patient.
De plus, les variantes classées 3+, susceptibles de devenir les futures 4, seront enregistrées.
Une analyse spécifique et un suivi du variant classé 3+ (c'est-à-dire avec une forte probabilité de pathogénicité) seront effectués après la fin du protocole pour déterminer la proportion de passage de la classe 3+ à la classe 4-5 et pour décrire les nouveaux gènes/ mécanismes impliqués dans la DI et révélés par DEFIDIAG.
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12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement structurel causal
Délai: 12 mois
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Identification des changements structuraux causaux (CNV, translocation, inversion) dans la première population d'investigation (confirmés lors du MDM pour les stratégies WGS) Les caractéristiques cliniques des patients et le rendement diagnostique à chaque étape de la sélection incrémentale au sein des analyses WGS (44GPS, OMIMOME, WES, WGS) en fonction des résultats de l'étape précédente ainsi qu'en fonction des résultats d'analyse microarray chromosomique et 44GPS seront également être des paramètres d'intérêt pour l'ensemble de la population. |
12 mois
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Rapport coût-efficacité différentiel
Délai: 24mois
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Le critère d'évaluation coût-efficacité sera un critère d'efficacité basé sur l'estimation d'un rapport coût-efficacité incrémental, exprimé en termes de coût par diagnostic positif supplémentaire.
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24mois
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Coût moyen d'une recherche diagnostique vacillante
Délai: 24mois
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Estimation du coût des recherches diagnostiques hésitantes
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24mois
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Pourcentage d'au moins une modification dans le suivi médical, médico-social, de réadaptation et psychologique
Délai: 24mois
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24mois
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Nombre et type de données secondaires
Délai: 12 mois
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Le nombre et le type de SF (mutation(s) de classe 4 ou 5) identifiés chez les parents qui consentent spécifiquement à cette étude seront consignés dans un rapport spécifique.
Le résultat sera défini par le pourcentage de FS dans la population étudiée et le nombre et le type de conséquences médicales suite à leur identification.
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12 mois
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Temps médian et type de compétences requises pour l'analyse des données génétiques et pour la confirmation génétique
Délai: 12 mois
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12 mois
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Délai médian d'obtention des résultats
Délai: 12 mois
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12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Hélène DOLLFUS, Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Publications et liens utiles
Publications générales
- Lejeune C, Robert-Viard C, Meunier-Beillard N, Borel MA, Gourves L, Staraci S, Soilly AL, Guillemin F, Seror V, Achit H, Bouctot M, Asensio ML, Briffaut AS, Delmas C, Bruel AL, Benoit A, Simon A, Gerard B, Hadj Abdallah H, Lyonnet S, Faivre L, Thauvin-Robinet C, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Muller J, Duffourd Y, Boland A, Deleuze JF, Esperou H, Binquet C, Dollfus H. The Economic, Medical and Psychosocial Consequences of Whole Genome Sequencing for the Genetic Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study Protocol. Front Genet. 2022 Apr 4;13:852472. doi: 10.3389/fgene.2022.852472. eCollection 2022.
- Binquet C, Lejeune C, Faivre L, Bouctot M, Asensio ML, Simon A, Deleuze JF, Boland A, Guillemin F, Seror V, Delmas C, Esperou H, Duffourd Y, Lyonnet S, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Gerard B, Dollfus H. Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study. Front Genet. 2022 Feb 1;12:766964. doi: 10.3389/fgene.2021.766964. eCollection 2021.
- Meuwissen M, Verstraeten A, Ranza E, Iwaszkiewicz J, Bastiaansen M, Mateiu L, Nemegeer M, Meester JAN, Afenjar A, Amaral M, Ballhausen D, Barnett S, Barth M, Asselbergh B, Spaas K, Heeman B, Bassetti J, Blackburn P, Schaer M, Blanc X, Zoete V, Casas K, Courtin T, Doummar D, Guerry F, Keren B, Pappas J, Rabin R, Begtrup A, Shinawi M, Vulto-van Silfhout AT, Kleefstra T, Wagner M, Ziegler A, Schaefer E, Gerard B, De Bie CI, Holwerda SJB, Abbot MA, Antonarakis SE, Loeys B. Heterozygous variants in CTR9, which encodes a major component of the PAF1 complex, are associated with a neurodevelopmental disorder. Genet Med. 2022 Jul;24(7):1583-1591. doi: 10.1016/j.gim.2022.04.003. Epub 2022 May 2.
- Ravindran E, Lesca G, Januel L, Goldgruber L, Dickmanns A, Margot H, Kaindl AM. Case report: Compound heterozygous NUP85 variants cause autosomal recessive primary microcephaly. Front Neurol. 2023 Feb 9;14:1124886. doi: 10.3389/fneur.2023.1124886. eCollection 2023.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- C16-110
- 2018-A00680-55 (Autre identifiant: IDRCB)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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