Genomsequenzierungsstrategien für die genetische Diagnose von Patienten mit geistiger Behinderung (DEFIDIAG)
Etude Pilote Des différentes stratégies de séquençage Haut débit du génome Pour le Diagnostic génétique Des Patients Atteints de déficience Intellectuelle
Einführung : Intellektuelle Behinderung (ID) ist die häufigste Ursache für die Überweisung in die pädiatrischen genetischen Zentren und ist durch eine extreme genetische Heterogenität gekennzeichnet, die einer Vielzahl seltener Krankheiten entspricht, die die Identifizierung von IDs erschweren.
Insgesamt führt heute in Frankreich der Fra-X-Nachweis, die chromosomale Microarray-Analyse und die Gen-Panel-Strategie von 44 ID-selektierten Genen bei nicht-syndromalen ID-betroffenen Patienten zu einer globalen diagnostischen Ausbeute für 1/3 Patienten, wobei 2/3 der Patienten noch übrig bleiben ohne Diagnose.
Das Aufkommen und der Ausbruch von Next Generation Sequencing (NGS)-Technologien hat die Diagnose- und Forschungsansätze auf dem Gebiet seltener Krankheiten international eindeutig revolutioniert. Aus diesem Grund ist die Haupthypothese von DEFIDIAG, dass die Sequenzierung des gesamten Genoms (WGS) es ermöglichen könnte, die diagnostische Leistung und Kosteneffektivität für französische Patienten mit ID zu verbessern.
Ziel: Das Hauptziel dieser Studie ist der Vergleich des Prozentsatzes genetisch kausaler Diagnosen, die bei ID-Patienten durch die Durchführung einer Trio-WGS-Analyse identifiziert wurden, mit der Verwendung der aktuellen französischen Referenzstrategie (ACPA, X-Fra, DI 44).
Methoden und Design: Dies ist eine prospektive Studie. Die Ermittler erwarten, 1275 Indexfälle mit seinen/ihren 2 biologisch nicht betroffenen Eltern aufzunehmen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Angers, Frankreich, 49000
- CHU d'Angers
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Bordeaux, Frankreich
- CHU Bordeaux
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Bron, Frankreich
- Hospices Civil de Lyon
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Dijon, Frankreich
- CHU Dijon
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La Tronche, Frankreich, 38700
- CHU de Grenoble-Alpes
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Lille, Frankreich
- CHRU Lille
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Marseille, Frankreich
- Assistance Publique - Hopitaux de Marseille
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Montpellier, Frankreich
- CHU Montpellier
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Nantes, Frankreich
- CHU Nantes
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Paris, Frankreich
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière
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Paris, Frankreich
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Hôpital Necker - Enfants malades
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Rennes, Frankreich
- Chu Rennes
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Rouen, Frankreich
- CHU Rouen
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Strasbourg, Frankreich
- CHU Strasbourg
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien für Kinder oder Erwachsene mit ID unbekannter Ätiologie (Indexfall)
Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss eine Person alle folgenden Kriterien erfüllen:
Alter:
- Zwischen 0 und 5 Jahren mit strengen Kriterien (stark verzögerte Entwicklung in Bezug auf Motorik, Sprache und/oder Geselligkeit) ODER
- ≥ 6 Jahre: Patienten mit ID, unabhängig vom Schweregrad (aber mit nachgewiesener ID durch neuropsychologische Ad-hoc-Tests) und den damit verbundenen Manifestationen
- Ohne offensichtliche Diagnose, die während einer genetischen Beratung in einem der teilnehmenden Zentren identifiziert wurde (d. h. ein offensichtliches Syndrom mit ID mit bekannter molekularer Diagnose ist ausgeschlossen);
- Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung des „Teilnehmers“;
- Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienverfahren und Erreichbarkeit für die Dauer des Studiums.
Patient mit einer Sozialversicherung nach französischem Recht (Bestimmungen zur Forschung am Menschen gemäß den Artikeln L 1121-1 ff. des französischen Gesetzbuchs für öffentliche Gesundheit).
Einschlusskriterien für leibliche Eltern
- Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung beider Elternteile.
Nicht-Einschlusskriterien
- Eine Person, die einen Zustand aufweist, der es nach Ansicht des Prüfarztes für den Probanden unerwünscht macht, an der Studie teilzunehmen, oder der die Einhaltung des Protokolls gefährden würde, ist nicht teilnahmeberechtigt;
- Patienten mit isolierten Lernschwierigkeiten;
- Ein oder beide Elternteile mit Ausweis;
- Unter gerichtlichen Schutz gestellter Elternteil (tutelle, curatelle et sauvegarde de justice) ;
- Patient mit bekannter ätiologischer Diagnose (nicht genetisches, zuvor nachgewiesenes Fra-X-Syndrom, bekannte Chromosomenanomalie, bekannte pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante, die in einem ID-Gen durch ein beliebiges Verfahren identifiziert wurde).
- Für Patienten, die vom Biobankprojekt betroffen sind: Überempfindlichkeit gegen Lokalanästhesie
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Diagnose
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Single
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Diagnostischer Ertrag
Zeitfenster: 12 Monate
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Der primäre Studienendpunkt ist die Identifizierung einer kausalen ID-Diagnose, definiert als die Identifizierung einer Variante der Klasse 4 oder 5 (oder zweier bei autosomal-rezessiver Vererbung), die die Symptome des Patienten erklärt.
Zusätzlich werden als 3+ klassifizierte Varianten, die voraussichtlich in Zukunft 4 werden, erfasst.
Spezifische Analyse und Nachverfolgung der als 3+ klassifizierten Variante (d. h. mit hoher Pathogenitätswahrscheinlichkeit) wird nach dem Ende des Protokolls durchgeführt, um den Wechselanteil von Klasse 3+ zu Klasse 4-5 zu bestimmen und die neuen Gene zu beschreiben/ Mechanismen, die an der ID beteiligt sind und von DEFIDIAG aufgedeckt werden.
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12 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Kausaler Strukturwandel
Zeitfenster: 12 Monate
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Identifizierung kausaler struktureller Veränderungen (CNV, Translokation, Inversion) in der ersten Untersuchungspopulation (bestätigt während des MDM für die WGS-Strategien) Die klinischen Merkmale der Patienten und die diagnostische Ausbeute bei jedem Schritt der inkrementellen Auswahl innerhalb von WGS-Analysen (44GPS, OMIMOME, WES, WGS) gemäß den Ergebnissen des vorangegangenen Schritts sowie gemäß den Ergebnissen der chromosomalen Microarray-Analyse und 44GPS werden auch Parameter von Interesse für die gesamte Bevölkerung sein. |
12 Monate
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Inkrementelles Kosten-Nutzen-Verhältnis
Zeitfenster: 24 Monate
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Der Kosten-Nutzen-Endpunkt ist ein Effizienzkriterium, das auf der Schätzung eines inkrementellen Kosten-Nutzen-Verhältnisses basiert, ausgedrückt als Kosten pro zusätzlicher positiver Diagnose.
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24 Monate
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Mittlere Kosten für schwankende diagnostische Forschung
Zeitfenster: 24 Monate
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Schätzung der Kosten schwankender diagnostischer Forschung
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24 Monate
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Prozentsatz mindestens einer Veränderung in der medizinischen, medizinisch-sozialen, rehabilitativen und psychologischen Nachsorge
Zeitfenster: 24 Monate
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24 Monate
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Anzahl und Art der Sekundärdaten
Zeitfenster: 12 Monate
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Die Anzahl und Art der SFs (Mutation(en) der Klasse 4 oder 5), die bei den Eltern identifiziert wurden, die dieser Studie ausdrücklich zustimmen, werden in einem speziellen Bericht aufgezeichnet.
Das Ergebnis wird durch den Prozentsatz der SFs in der untersuchten Population und die Anzahl und Art der medizinischen Folgen nach ihrer Identifizierung definiert.
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12 Monate
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Durchschnittliche Zeit und Art der Fähigkeiten, die für die Analyse genetischer Daten und für die genetische Bestätigung erforderlich sind
Zeitfenster: 12 Monate
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12 Monate
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Durchschnittliche Zeit, um Ergebnisse zu erhalten
Zeitfenster: 12 Monate
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12 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Hélène DOLLFUS, Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Lejeune C, Robert-Viard C, Meunier-Beillard N, Borel MA, Gourves L, Staraci S, Soilly AL, Guillemin F, Seror V, Achit H, Bouctot M, Asensio ML, Briffaut AS, Delmas C, Bruel AL, Benoit A, Simon A, Gerard B, Hadj Abdallah H, Lyonnet S, Faivre L, Thauvin-Robinet C, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Muller J, Duffourd Y, Boland A, Deleuze JF, Esperou H, Binquet C, Dollfus H. The Economic, Medical and Psychosocial Consequences of Whole Genome Sequencing for the Genetic Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study Protocol. Front Genet. 2022 Apr 4;13:852472. doi: 10.3389/fgene.2022.852472. eCollection 2022.
- Binquet C, Lejeune C, Faivre L, Bouctot M, Asensio ML, Simon A, Deleuze JF, Boland A, Guillemin F, Seror V, Delmas C, Esperou H, Duffourd Y, Lyonnet S, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Gerard B, Dollfus H. Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study. Front Genet. 2022 Feb 1;12:766964. doi: 10.3389/fgene.2021.766964. eCollection 2021.
- Meuwissen M, Verstraeten A, Ranza E, Iwaszkiewicz J, Bastiaansen M, Mateiu L, Nemegeer M, Meester JAN, Afenjar A, Amaral M, Ballhausen D, Barnett S, Barth M, Asselbergh B, Spaas K, Heeman B, Bassetti J, Blackburn P, Schaer M, Blanc X, Zoete V, Casas K, Courtin T, Doummar D, Guerry F, Keren B, Pappas J, Rabin R, Begtrup A, Shinawi M, Vulto-van Silfhout AT, Kleefstra T, Wagner M, Ziegler A, Schaefer E, Gerard B, De Bie CI, Holwerda SJB, Abbot MA, Antonarakis SE, Loeys B. Heterozygous variants in CTR9, which encodes a major component of the PAF1 complex, are associated with a neurodevelopmental disorder. Genet Med. 2022 Jul;24(7):1583-1591. doi: 10.1016/j.gim.2022.04.003. Epub 2022 May 2.
- Ravindran E, Lesca G, Januel L, Goldgruber L, Dickmanns A, Margot H, Kaindl AM. Case report: Compound heterozygous NUP85 variants cause autosomal recessive primary microcephaly. Front Neurol. 2023 Feb 9;14:1124886. doi: 10.3389/fneur.2023.1124886. eCollection 2023.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- C16-110
- 2018-A00680-55 (Andere Kennung: IDRCB)
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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