Genom-sekventeringsstrategier til genetisk diagnosticering af patienter med intellektuelle handicap (DEFIDIAG)
Etude Pilote Des différentes stratégies de séquençage Haut débit du génome Pour le Diagnostic génétique Des Patients Atteints de déficience Intellectuelle
Introduktion: Intellektuelt handicap (ID) er den hyppigste årsag til henvisning i de pædiatriske genetiske centre og er karakteriseret ved en ekstrem genetisk heterogenitet svarende til et utal af sjældne sygdomme, der komplicerer identifikation af ID'er.
Samlet i dag i Frankrig fører Fra-X-detektionen, den kromosomale mikroarray-analyse og genpanelstrategien for 44 ID-udvalgte gener til et globalt diagnostisk udbytte for 1/3 patienter, hvilket efterlader 2/3 af patienterne stadig. uden diagnose.
Fremkomsten og udbruddet af Next Generation Sequencing (NGS) teknologier har klart revolutioneret tilgangene til diagnosticering og forskning inden for sjældne sygdomme på et internationalt niveau. Derfor er hovedhypotesen for DEFIDIAG, at Whole Genome Sequencing (WGS) kunne gøre det muligt at forbedre den diagnostiske ydeevne og omkostningseffektiviteten for franske patienter med ID.
Formål: Hovedformålet med denne undersøgelse er at sammenligne procentdelen af genetisk kausal diagnose identificeret hos ID-patienter ved at udføre trio WGS-analyse i forhold til brugen af den nuværende franske referencestrategi (ACPA, X-Fra, DI 44).
Metoder og design: Dette er en prospektiv undersøgelse. Efterforskerne forventer at inkludere 1275 indeks tilfælde med hans/hendes 2 biologiske upåvirkede forældre.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Angers, Frankrig, 49000
- CHU d'Angers
-
Bordeaux, Frankrig
- CHU Bordeaux
-
Bron, Frankrig
- Hospices Civil de Lyon
-
Dijon, Frankrig
- CHU Dijon
-
La Tronche, Frankrig, 38700
- CHU de Grenoble-Alpes
-
Lille, Frankrig
- CHRU Lille
-
Marseille, Frankrig
- assistance publique - hôpitaux de Marseille
-
Montpellier, Frankrig
- CHU Montpellier
-
Nantes, Frankrig
- CHU Nantes
-
Paris, Frankrig
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière
-
Paris, Frankrig
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Hôpital Necker - Enfants malades
-
Rennes, Frankrig
- Chu Rennes
-
Rouen, Frankrig
- CHU Rouen
-
Strasbourg, Frankrig
- CHU Strasbourg
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Barn
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier for børn eller voksne med ID af ukendt ætiologi (indekstilfælde)
For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal en person opfylde alle følgende kriterier:
Alder:
- Mellem 0 og 5 år med strenge kriterier (svært forsinket udvikling med hensyn til motoriske færdigheder, sprog og/eller omgængelighed) ELLER
- ≥ 6 år: patienter med ID, uanset sværhedsgraden (men med dokumenteret ID ved ad hoc neuropsykologisk test) og de tilknyttede manifestationer
- Uden nogen åbenlys diagnose identificeret under en genetisk konsultation i et af de deltagende centre (dvs. et åbenlyst syndrom med ID med velkendt molekylær diagnose er udelukket);
- Levering af underskrevet og dateret "deltagers" samtykkeformular;
- Erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed.
Patient med en social sikring i overensstemmelse med den franske lov (bestemmelser vedrørende forskning, der involverer en menneskelig person i henhold til artikel L 1121-1 ff. i den franske lov om folkesundhed).
Inklusionskriterier for biologiske forældre
- Udlevering af underskrevet og dateret samtykkeerklæring fra begge forældre.
Ikke-inklusionskriterier
- En person, der præsenterer en tilstand, som efter efterforskerens mening gør det uønsket for forsøgspersonen at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, vil ikke være berettiget;
- Patienter med isolerede indlæringsvanskeligheder;
- En eller begge forældre med ID;
- Forælder stillet under retsbeskyttelse (tutelle, curatelle et sauvegarde de justice);
- Patient med en kendt ætiologisk diagnose (ikke-genetisk, tidligere påvist Fra-X-syndrom, kendt kromosomal anomali, kendt patogen eller sandsynligvis patogen variant identificeret i et ID-gen ved enhver teknik).
- Til patient vedr. biobankprojekt: overfølsomhed over for lokalbedøvelse
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Diagnostisk
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Andet: Genetic
Each included patient will be his own control; he will benefit from the two main strategies compared, in parallel. The diagnostic yield of Whole Genome Sequencing using a simplex strategy (WGSs) will be also investigated in parallel to the two main strategies but only in a randomized subgroup of the overall population coming for a first genetic advice. The results of the different strategies will be interpreted blindly, each participating laboratory being in charge for a given investigation center, either of 1) the trio or 2) the 44GPS (part of the reference strategy) and, for the randomized sub-population of the overall population coming for a first genetic advice, simplex analyses. Fra-X and chromosomal microarray analysis corresponding to the reference strategy will follow the routine circuit, which is mainly independent from the WGS circuit. |
The analysis will follow a consensus protocol that contains 3 obligatory steps: first of all, de novo variants (SNV, CNV and others SV) will be examined in the whole genome data set; then, a SNV/CNV/other SV analysis will be performed under a AR or X linked Mendelian mode hypothesis in the whole genomic regions of a OMIM extended list (that contains all genes already involved in human genetic diseases).
Finally, analysis will focus on inherited pathogenic variants under an AD mode hypothesis (analysis of variations already reported as pathogenic in clinVar or HGMD pro; CNV or truncating variation in OMIM genes, etc).
When these 3 steps analysis is completed then variants of interest identified at each step will be recorded until examination by a specific multidisciplinary meeting.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Diagnostisk udbytte
Tidsramme: 12 måneder
|
Studiets primære endepunkt er identifikation af en årsagsdiagnose af ID defineret som identifikation af én klasse 4 eller 5 variant (eller to i tilfælde af autosomal recessiv arv), der forklarer de symptomer, som patienten viser.
Derudover vil varianter klassificeret som 3+, der forventes at blive fremtidige 4, blive registreret.
Specifik analyse og opfølgning af varianten klassificeret som 3+ (dvs. med høj sandsynlighed for patogenicitet) vil blive udført efter afslutningen af protokollen for at bestemme klasse 3+ til klasse 4-5 switch proportion og for at beskrive de nye gener/ mekanismer involveret i ID og afsløret af DEFIDIAG.
|
12 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Årsagsmæssig strukturændring
Tidsramme: 12 måneder
|
Identifikation af kausale strukturelle ændringer (CNV, translokation, inversion) i den første undersøgelsespopulation (bekræftet under MDM for WGS-strategierne) Patienternes kliniske karakteristika og det diagnostiske udbytte ved hvert trin af den inkrementelle udvælgelse inden for WGS-analyser (44GPS, OMIMOME, WES, WGS) i henhold til resultaterne af det foregående trin samt i henhold til resultaterne af kromosomal mikroarray-analyse og 44GPS vil også være parametre af interesse for hele befolkningen. |
12 måneder
|
|
Inkrementelt omkostningseffektivitetsforhold
Tidsramme: 24 måneder
|
Omkostningseffektivitets-endepunktet vil være et effektivitetskriterium baseret på estimeringen af et inkrementelt omkostningseffektivitetsforhold, udtrykt som omkostninger pr. yderligere positiv diagnose.
|
24 måneder
|
|
Gennemsnitlige omkostninger ved at vakle diagnostisk forskning
Tidsramme: 24 måneder
|
Estimering af omkostningerne ved vaklende diagnostisk forskning
|
24 måneder
|
|
Procentdel af mindst én ændring i medicinsk, medico-social, rehabiliterende og psykologisk opfølgning
Tidsramme: 24 måneder
|
24 måneder
|
|
|
Antal og type af sekundære data
Tidsramme: 12 måneder
|
Antallet og typen af SF'er (klasse 4 eller 5 mutation(er)), identificeret hos forældrene, som specifikt giver samtykke til denne undersøgelse, vil blive registreret i en specifik rapport.
Resultatet vil blive defineret af procentdelen af SF'er i den undersøgte population og antallet og typen af medicinske konsekvenser efter deres identifikation.
|
12 måneder
|
|
Mediantid og type færdigheder, der kræves til at analysere genetiske data og til genetisk bekræftelse
Tidsramme: 12 måneder
|
12 måneder
|
|
|
Mediantid til at opnå resultater
Tidsramme: 12 måneder
|
12 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Hélène DOLLFUS, Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Lejeune C, Robert-Viard C, Meunier-Beillard N, Borel MA, Gourves L, Staraci S, Soilly AL, Guillemin F, Seror V, Achit H, Bouctot M, Asensio ML, Briffaut AS, Delmas C, Bruel AL, Benoit A, Simon A, Gerard B, Hadj Abdallah H, Lyonnet S, Faivre L, Thauvin-Robinet C, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Muller J, Duffourd Y, Boland A, Deleuze JF, Esperou H, Binquet C, Dollfus H. The Economic, Medical and Psychosocial Consequences of Whole Genome Sequencing for the Genetic Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study Protocol. Front Genet. 2022 Apr 4;13:852472. doi: 10.3389/fgene.2022.852472. eCollection 2022.
- Binquet C, Lejeune C, Faivre L, Bouctot M, Asensio ML, Simon A, Deleuze JF, Boland A, Guillemin F, Seror V, Delmas C, Esperou H, Duffourd Y, Lyonnet S, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Gerard B, Dollfus H. Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study. Front Genet. 2022 Feb 1;12:766964. doi: 10.3389/fgene.2021.766964. eCollection 2021.
- Meuwissen M, Verstraeten A, Ranza E, Iwaszkiewicz J, Bastiaansen M, Mateiu L, Nemegeer M, Meester JAN, Afenjar A, Amaral M, Ballhausen D, Barnett S, Barth M, Asselbergh B, Spaas K, Heeman B, Bassetti J, Blackburn P, Schaer M, Blanc X, Zoete V, Casas K, Courtin T, Doummar D, Guerry F, Keren B, Pappas J, Rabin R, Begtrup A, Shinawi M, Vulto-van Silfhout AT, Kleefstra T, Wagner M, Ziegler A, Schaefer E, Gerard B, De Bie CI, Holwerda SJB, Abbot MA, Antonarakis SE, Loeys B. Heterozygous variants in CTR9, which encodes a major component of the PAF1 complex, are associated with a neurodevelopmental disorder. Genet Med. 2022 Jul;24(7):1583-1591. doi: 10.1016/j.gim.2022.04.003. Epub 2022 May 2.
- Ravindran E, Lesca G, Januel L, Goldgruber L, Dickmanns A, Margot H, Kaindl AM. Case report: Compound heterozygous NUP85 variants cause autosomal recessive primary microcephaly. Front Neurol. 2023 Feb 9;14:1124886. doi: 10.3389/fneur.2023.1124886. eCollection 2023.
- El Chehadeh S, Heide S, Quelin C, Rio M, Margot H, Genevieve D, Isidor B, Goldenberg A, Guegan C, Lesca G, Willems M, Ormieres C, Caumes R, Busa T, Bonneau D, Guerrot AM, Marey I, Vera G, Marzin P, Philippe A, Garde A, Coubes C, Vincent M, Michaud V, Mignot C, Charles P, Sigaudy S, Edery P, Lacombe D, Boland A, Nowak F, Bouctot M, Humbert-Asensio ML, Simon A, Chennen K, Sabour N, Delmas C, Nicolas G, Saugier-Veber P, Lecoquierre F, Cassinari K, Keren B, Courtin T, De Sainte Agathe JM, Malan V, Barcia G, Tran Mau-Them F, Safraou H, Philippe C, Thevenon J, Chatron N, Januel L, Piton A, Haushalter V, Gerard B, Lejeune C, Faivre L, Sanlaville D, Heron D, Odent S, Nitschke P, Schluth-Bolard C, Lyonnet S, Deleuze JF, Binquet C, Dollfus H; DEFIDIAG study group. Genome sequencing for the diagnosis of intellectual disability as a paradigm for rare diseases in the French healthcare setting: the prospective DEFIDIAG study. Genome Med. 2025 Oct 3;17(1):110. doi: 10.1186/s13073-025-01527-4.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Neurologiske manifestationer
- Sygdomme i nervesystemet
- Psykiske lidelser
- Patologiske processer
- Sygdomsegenskaber
- Neuroadfærdsmæssige manifestationer
- Neuroudviklingsforstyrrelser
- Patologiske tilstande, tegn og symptomer
- Tegn og symptomer
- Sygdom
- Sjældne sygdomme
- Intellektuel handicap
- Undersøgelsesteknikker
- Genetiske teknikker
- Sekvensanalyse
- Sekvensanalyse, DNA
- Hele genomsekventering
Andre undersøgelses-id-numre
- C16-110
- 2018-A00680-55 (Anden identifikator: IDRCB)
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .