지적장애인의 유전학적 진단을 위한 게놈 시퀀싱 전략 (DEFIDIAG)
Etude Pilote Des différentes stratégies de séquençage Haut debit du génome Pour le Diagnostic génétique Des Patients Atteints de déficience Intellectuelle
서론 : 지적 장애(Intellectual Disability, ID)는 소아 유전 센터에서 의뢰되는 가장 흔한 원인이며 지적 장애 식별을 복잡하게 만드는 무수한 희귀 질환에 해당하는 극단적인 유전적 이질성을 특징으로 합니다.
오늘날 프랑스에서 전반적으로 비증후군 ID에 영향을 받은 환자의 경우, Fra-X 검출, 염색체 마이크로어레이 분석 및 44개의 ID 선택 유전자에 대한 유전자 패널 전략이 1/3 환자에 대한 글로벌 진단 수율로 이어지고 환자의 2/3는 여전히 남아 있습니다. 진단 없이.
NGS(Next Generation Sequencing) 기술의 출현과 폭발은 국제적인 희귀 질환 분야의 진단 및 연구 접근 방식에 분명히 혁명을 가져왔습니다. 그렇기 때문에 DEFIDIAG의 주요 가설은 WGS(Whole Genome Sequencing)가 프랑스 ID 환자의 진단 성능과 비용 효율성을 개선할 수 있다는 것입니다.
목적 : 이 연구의 주요 목적은 트리오 WGS 분석을 수행하여 ID 환자에서 식별된 유전적 원인 진단의 비율과 현재 프랑스 참조 전략(ACPA, X-Fra, DI 44)의 사용을 비교하는 것입니다.
방법 및 설계 : 이것은 전향적 연구입니다. 조사관은 영향을 받지 않은 생물학적 부모 2명과 함께 1275개의 지표 사례를 포함할 것으로 예상합니다.
연구 개요
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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Angers, 프랑스, 49000
- CHU d'Angers
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Bordeaux, 프랑스
- CHU Bordeaux
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Bron, 프랑스
- Hospices Civil de Lyon
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Dijon, 프랑스
- CHU Dijon
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La Tronche, 프랑스, 38700
- CHU de Grenoble-Alpes
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Lille, 프랑스
- CHRU Lille
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Marseille, 프랑스
- assistance publique - hôpitaux de Marseille
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Montpellier, 프랑스
- CHU Montpellier
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Nantes, 프랑스
- CHU Nantes
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Paris, 프랑스
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière
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Paris, 프랑스
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Hôpital Necker - Enfants malades
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Rennes, 프랑스
- Chu Rennes
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Rouen, 프랑스
- CHU Rouen
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Strasbourg, 프랑스
- CHU Strasbourg
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
병인을 알 수 없는 ID가 있는 아동 또는 성인의 포함 기준(지표 사례)
이 연구에 참여할 자격이 있으려면 개인은 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.
나이:
- 엄격한 기준에 따라 0세에서 5세 사이(운동 기능, 언어 및/또는 사교성 측면에서 심각하게 지연된 발달) 또는
- ≥ 6세: 중증도에 관계없이 ID가 있는 환자(단, 임시 신경심리 검사에서 ID가 입증된 경우) 및 관련 증상
- 참여 센터 중 한 곳에서 유전자 상담 중에 확인된 명백한 진단이 없는 경우(즉, 분자 진단이 잘 알려진 ID가 있는 명백한 증후군은 제외됨)
- 서명 및 날짜가 기재된 "참가자" 동의서 제공
- 연구 기간 동안 모든 연구 절차 및 이용 가능성을 준수할 의사를 진술했습니다.
프랑스 법률(프랑스 공중 보건법 L 1121-1 이하 조항에 제공된 인간과 관련된 연구 관련 조항)에 따라 사회 보장을 받는 환자.
생물학적 부모에 대한 포함 기준
- 부모님의 서명과 날짜가 기재된 동의서 제공.
비포함 기준
- 연구자의 의견에 따라 피험자가 시험에 참여하는 것이 바람직하지 않거나 프로토콜 준수를 위태롭게 할 수 있는 조건을 제시하는 개인은 자격이 없습니다.
- 고립된 학습 장애가 있는 환자;
- 신분증이 있는 한쪽 또는 양쪽 부모;
- 사법적 보호를 받는 부모(tutelle, curatelle et sauvegarde de justice) ;
- 병인학적 진단이 알려진 환자(비유전적, 이전에 입증된 Fra-X 증후군, 알려진 염색체 이상, 모든 기술에 의해 ID 유전자에서 확인된 알려진 병원성 또는 아마도 병원성 변이).
- 바이오뱅크 프로젝트 관련 환자: 국소마취 과민증
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 특수 증상
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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다른: Genetic
Each included patient will be his own control; he will benefit from the two main strategies compared, in parallel. The diagnostic yield of Whole Genome Sequencing using a simplex strategy (WGSs) will be also investigated in parallel to the two main strategies but only in a randomized subgroup of the overall population coming for a first genetic advice. The results of the different strategies will be interpreted blindly, each participating laboratory being in charge for a given investigation center, either of 1) the trio or 2) the 44GPS (part of the reference strategy) and, for the randomized sub-population of the overall population coming for a first genetic advice, simplex analyses. Fra-X and chromosomal microarray analysis corresponding to the reference strategy will follow the routine circuit, which is mainly independent from the WGS circuit. |
The analysis will follow a consensus protocol that contains 3 obligatory steps: first of all, de novo variants (SNV, CNV and others SV) will be examined in the whole genome data set; then, a SNV/CNV/other SV analysis will be performed under a AR or X linked Mendelian mode hypothesis in the whole genomic regions of a OMIM extended list (that contains all genes already involved in human genetic diseases).
Finally, analysis will focus on inherited pathogenic variants under an AD mode hypothesis (analysis of variations already reported as pathogenic in clinVar or HGMD pro; CNV or truncating variation in OMIM genes, etc).
When these 3 steps analysis is completed then variants of interest identified at each step will be recorded until examination by a specific multidisciplinary meeting.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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진단 수율
기간: 12 개월
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1차 연구 종점은 환자가 나타내는 증상을 설명하는 하나의 클래스 4 또는 5 변이(또는 상염색체 열성 유전의 경우 2개)의 식별로 정의되는 ID의 인과적 진단의 식별입니다.
또한 3+로 분류된 변종, 향후 4가 될 것으로 예상되는 변형이 기록됩니다.
3+(즉, 높은 병원성 가능성이 있는)으로 분류된 변이체에 대한 특정 분석 및 후속 조치는 클래스 3+에서 클래스 4-5 전환 비율을 결정하고 새로운 유전자/ ID와 관련된 메커니즘이며 DEFIDIAG에 의해 밝혀졌습니다.
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12 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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인과 구조적 변화
기간: 12 개월
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첫 번째 조사 모집단에서 인과 구조적 변화(CNV, 전좌, 반전) 식별(WGS 전략을 위한 MDM 동안 확인됨) 염색체 microarray 분석과 44GPS의 결과뿐만 아니라 이전 단계의 결과에 따른 WGS 분석(44GPS, OMIMOME, WES, WGS) 내 증분 선택의 각 단계에서 환자의 임상 특성과 진단 수율은 또한 전체 모집단에서 관심 있는 매개변수가 됩니다. |
12 개월
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증분 비용 효율성 비율
기간: 24개월
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비용 효율성 끝점은 추가 양성 진단당 비용으로 표현되는 증분 비용 효율성 비율의 추정을 기반으로 하는 효율성 기준이 됩니다.
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24개월
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흔들리는 진단 연구의 평균 비용
기간: 24개월
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흔들리는 진단 연구 비용 추정
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24개월
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의학적, 의료사회적, 재활 및 심리적 후속 조치에서 적어도 하나의 수정 비율
기간: 24개월
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24개월
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보조 데이터의 수 및 유형
기간: 12 개월
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이 연구에 구체적으로 동의한 부모에게서 확인된 SF(클래스 4 또는 5 돌연변이)의 수와 유형은 특정 보고서에 기록됩니다.
결과는 연구 대상 인구에서 SF의 비율과 식별 후 의학적 결과의 수와 유형으로 정의됩니다.
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12 개월
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유전자 데이터 분석 및 유전자 확인에 필요한 중간 시간 및 기술 유형
기간: 12 개월
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12 개월
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결과를 얻는 중간 시간
기간: 12 개월
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12 개월
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Hélène DOLLFUS, Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Lejeune C, Robert-Viard C, Meunier-Beillard N, Borel MA, Gourves L, Staraci S, Soilly AL, Guillemin F, Seror V, Achit H, Bouctot M, Asensio ML, Briffaut AS, Delmas C, Bruel AL, Benoit A, Simon A, Gerard B, Hadj Abdallah H, Lyonnet S, Faivre L, Thauvin-Robinet C, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Muller J, Duffourd Y, Boland A, Deleuze JF, Esperou H, Binquet C, Dollfus H. The Economic, Medical and Psychosocial Consequences of Whole Genome Sequencing for the Genetic Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study Protocol. Front Genet. 2022 Apr 4;13:852472. doi: 10.3389/fgene.2022.852472. eCollection 2022.
- Binquet C, Lejeune C, Faivre L, Bouctot M, Asensio ML, Simon A, Deleuze JF, Boland A, Guillemin F, Seror V, Delmas C, Esperou H, Duffourd Y, Lyonnet S, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Gerard B, Dollfus H. Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study. Front Genet. 2022 Feb 1;12:766964. doi: 10.3389/fgene.2021.766964. eCollection 2021.
- Meuwissen M, Verstraeten A, Ranza E, Iwaszkiewicz J, Bastiaansen M, Mateiu L, Nemegeer M, Meester JAN, Afenjar A, Amaral M, Ballhausen D, Barnett S, Barth M, Asselbergh B, Spaas K, Heeman B, Bassetti J, Blackburn P, Schaer M, Blanc X, Zoete V, Casas K, Courtin T, Doummar D, Guerry F, Keren B, Pappas J, Rabin R, Begtrup A, Shinawi M, Vulto-van Silfhout AT, Kleefstra T, Wagner M, Ziegler A, Schaefer E, Gerard B, De Bie CI, Holwerda SJB, Abbot MA, Antonarakis SE, Loeys B. Heterozygous variants in CTR9, which encodes a major component of the PAF1 complex, are associated with a neurodevelopmental disorder. Genet Med. 2022 Jul;24(7):1583-1591. doi: 10.1016/j.gim.2022.04.003. Epub 2022 May 2.
- Ravindran E, Lesca G, Januel L, Goldgruber L, Dickmanns A, Margot H, Kaindl AM. Case report: Compound heterozygous NUP85 variants cause autosomal recessive primary microcephaly. Front Neurol. 2023 Feb 9;14:1124886. doi: 10.3389/fneur.2023.1124886. eCollection 2023.
- El Chehadeh S, Heide S, Quelin C, Rio M, Margot H, Genevieve D, Isidor B, Goldenberg A, Guegan C, Lesca G, Willems M, Ormieres C, Caumes R, Busa T, Bonneau D, Guerrot AM, Marey I, Vera G, Marzin P, Philippe A, Garde A, Coubes C, Vincent M, Michaud V, Mignot C, Charles P, Sigaudy S, Edery P, Lacombe D, Boland A, Nowak F, Bouctot M, Humbert-Asensio ML, Simon A, Chennen K, Sabour N, Delmas C, Nicolas G, Saugier-Veber P, Lecoquierre F, Cassinari K, Keren B, Courtin T, De Sainte Agathe JM, Malan V, Barcia G, Tran Mau-Them F, Safraou H, Philippe C, Thevenon J, Chatron N, Januel L, Piton A, Haushalter V, Gerard B, Lejeune C, Faivre L, Sanlaville D, Heron D, Odent S, Nitschke P, Schluth-Bolard C, Lyonnet S, Deleuze JF, Binquet C, Dollfus H; DEFIDIAG study group. Genome sequencing for the diagnosis of intellectual disability as a paradigm for rare diseases in the French healthcare setting: the prospective DEFIDIAG study. Genome Med. 2025 Oct 3;17(1):110. doi: 10.1186/s13073-025-01527-4.
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마지막으로 확인됨
추가 정보
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키워드
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- C16-110
- 2018-A00680-55 (기타 식별자: IDRCB)
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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