Genomisekvensointistrategiat kehitysvammaisten potilaiden geneettiseen diagnosointiin (DEFIDIAG)
Etude Pilote Des différentes stratégies de séquençage Haut débit du génome Pour le Diagnostic génétique Des Patients Atteints de deficience Intellectuelle
Johdanto: Intellektuaalinen vamma (ID) on yleisin syy lähetteisiin lasten geneettisissä keskuksissa, ja sille on ominaista äärimmäinen geneettinen heterogeenisyys, joka vastaa lukemattomia harvinaisia sairauksia, mikä vaikeuttaa ID:iden tunnistamista.
Kaiken kaikkiaan Ranskassa ei-syndromista ID:tä sairastaville potilaille Fra-X-detektio, kromosomaalinen mikrosiruanalyysi ja 44 ID:n valitun geenin geenipaneelistrategia johtavat maailmanlaajuiseen diagnostiseen tuottoon 1/3 potilaista, jolloin 2/3 potilaista pysyy edelleen. ilman diagnoosia.
Next Generation Sequencing (NGS) -teknologian tulo ja puhkeaminen on selvästi mullistanut lähestymistavat harvinaisten sairauksien diagnosointiin ja tutkimukseen kansainvälisesti. Siksi DEFIDIAGin päähypoteesi on, että koko genomisekvenssi (WGS) voisi parantaa diagnostista suorituskykyä ja kustannustehokkuutta ranskalaisilla potilailla, joilla on ID.
Tavoite: Tämän tutkimuksen päätavoitteena on verrata ID-potilailla tunnistetun geneettisen syy-diagnoosin prosenttiosuutta suorittamalla kolmiulotteinen WGS-analyysi verrattuna nykyisen ranskalaisen vertailustrategian käyttöön (ACPA, X-Fra, DI 44).
Menetelmät ja suunnittelu: Tämä on tulevaisuudentutkimus. Tutkijat odottavat sisällyttävänsä 1275 indeksitapauksen hänen 2 biologisesti vahingoittumattoman vanhemman kanssa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Angers, Ranska, 49000
- CHU d'Angers
-
Bordeaux, Ranska
- CHU Bordeaux
-
Bron, Ranska
- Hospices Civil de Lyon
-
Dijon, Ranska
- CHU Dijon
-
La Tronche, Ranska, 38700
- CHU de Grenoble-Alpes
-
Lille, Ranska
- CHRU Lille
-
Marseille, Ranska
- assistance publique - hôpitaux de Marseille
-
Montpellier, Ranska
- CHU Montpellier
-
Nantes, Ranska
- CHU Nantes
-
Paris, Ranska
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière
-
Paris, Ranska
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Hôpital Necker - Enfants malades
-
Rennes, Ranska
- Chu Rennes
-
Rouen, Ranska
- CHU Rouen
-
Strasbourg, Ranska
- CHU Strasbourg
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit lapsille tai aikuisille, joiden tunnus on tuntematon etiologia (indeksitapaus)
Voidakseen osallistua tähän tutkimukseen henkilön on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:
Ikä:
- 0–5 vuotta tiukoilla kriteereillä (vakavasti viivästynyt kehitys motoristen taitojen, kielen ja/tai sosiaalisuuden suhteen) TAI
- ≥ 6 vuotta: potilaat, joilla on ID, vakavuudesta riippumatta (mutta joiden tunnus on todistettu tapauskohtaisilla neuropsykologisilla testeillä) ja siihen liittyvät ilmenemismuodot
- Ilman mitään ilmeistä diagnoosia, joka on tunnistettu geneettisessä konsultaatiossa jossakin osallistuvassa keskuksessa (eli ilmeinen oireyhtymä, jolla on ID, jolla on hyvin tunnettu molekyylidiagnoosi, on suljettu pois);
- Allekirjoitetun ja päivätyn "osallistujan" suostumuslomakkeen toimittaminen;
- Ilmoitettu valmius noudattaa kaikkia tutkimusmenettelyjä ja saatavuus tutkimuksen ajan.
Potilas, jolla on Ranskan lain mukainen sosiaaliturva (Ranskan kansanterveyslain L 1121-1 §:ssä ja sitä seuraavissa artikloissa määräykset, jotka koskevat ihmishenkilöön kohdistuvaa tutkimusta).
Sisällyskriteerit biologisille vanhemmille
- Allekirjoitettu ja päivätty molempien vanhempien suostumuslomake.
Ei sisällyttämiskriteerit
- Henkilöä, jolla on jokin ehto, jonka vuoksi tutkijan mielestä ei ole toivottavaa, että tutkittava osallistuu tutkimukseen tai joka vaarantaisi tutkimussuunnitelman noudattamisen, ei ole kelvollinen;
- Potilaat, joilla on yksittäisiä oppimisvaikeuksia;
- Toisella tai molemmilla vanhemmilla henkilöllisyystodistus;
- Vanhempi asetettu oikeussuojaan (tutelle, curatelle et sauvegarde de justice) ;
- Potilas, jolla on tunnettu etiologinen diagnoosi (ei-geneettinen, aiemmin todistettu Fra-X-oireyhtymä, tunnettu kromosomipoikkeama, tunnettu patogeeninen tai todennäköisesti patogeeninen variantti tunnistettu ID-geenistä millä tahansa tekniikalla).
- Biopankkiprojektista kiinnostuneelle potilaalle: yliherkkyys paikallispuudutukseen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Diagnostiikka
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Muut: Genetic
Each included patient will be his own control; he will benefit from the two main strategies compared, in parallel. The diagnostic yield of Whole Genome Sequencing using a simplex strategy (WGSs) will be also investigated in parallel to the two main strategies but only in a randomized subgroup of the overall population coming for a first genetic advice. The results of the different strategies will be interpreted blindly, each participating laboratory being in charge for a given investigation center, either of 1) the trio or 2) the 44GPS (part of the reference strategy) and, for the randomized sub-population of the overall population coming for a first genetic advice, simplex analyses. Fra-X and chromosomal microarray analysis corresponding to the reference strategy will follow the routine circuit, which is mainly independent from the WGS circuit. |
The analysis will follow a consensus protocol that contains 3 obligatory steps: first of all, de novo variants (SNV, CNV and others SV) will be examined in the whole genome data set; then, a SNV/CNV/other SV analysis will be performed under a AR or X linked Mendelian mode hypothesis in the whole genomic regions of a OMIM extended list (that contains all genes already involved in human genetic diseases).
Finally, analysis will focus on inherited pathogenic variants under an AD mode hypothesis (analysis of variations already reported as pathogenic in clinVar or HGMD pro; CNV or truncating variation in OMIM genes, etc).
When these 3 steps analysis is completed then variants of interest identified at each step will be recorded until examination by a specific multidisciplinary meeting.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Diagnostinen tuotto
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on ID:n syy-diagnoosin tunnistaminen, joka määritellään yhden luokan 4 tai 5 muunnelman (tai autosomaalisen resessiivisen perinnön tapauksessa kahden) tunnistamiseksi, mikä selittää potilaan oireet.
Lisäksi tallennetaan muunnelmat, jotka on luokiteltu luokkaan 3+ ja joista odotetaan tulevan 4.
Spesifinen analyysi ja seuranta luokkaan 3+ (eli suurella patogeenisyyden todennäköisyydellä) luokitellulle variantille tehdään protokollan päätyttyä luokan 3+ ja 4-5 vaihtosuhteen määrittämiseksi ja uusien geenien kuvaamiseksi/ ID:n mekanismit, jotka DEFIDIAG on paljastanut.
|
12 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Syyllinen rakennemuutos
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Syy-rakennemuutosten (CNV, translokaatio, inversio) tunnistaminen ensimmäisessä tutkimuspopulaatiossa (vahvistettu WGS-strategioiden MDM:n aikana) Potilaiden kliiniset ominaisuudet ja diagnostinen tuotto inkrementaalisen valinnan jokaisessa vaiheessa WGS-analyyseissä (44GPS, OMIMOME, WES, WGS) edellisen vaiheen tulosten sekä kromosomaalisen mikrosiruanalyysin ja 44GPS:n tulosten mukaan olla myös koko väestöä kiinnostavia parametreja. |
12 kuukautta
|
|
Inkrementaalinen kustannustehokkuussuhde
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Kustannustehokkuuden päätepiste on tehokkuuskriteeri, joka perustuu kustannus-tehokkuussuhteen arvioon, joka ilmaistaan kustannuksina per lisädiagnoosi.
|
24 kuukautta
|
|
Heiluvan diagnostisen tutkimuksen keskimääräiset kustannukset
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Arvio vaihtelevan diagnostisen tutkimuksen kustannuksista
|
24 kuukautta
|
|
Vähintään yhden muutoksen prosenttiosuus lääketieteellisessä, lääketieteellis-sosiaalisessa, kuntouttavassa ja psykologisessa seurannassa
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
24 kuukautta
|
|
|
Toissijaisten tietojen lukumäärä ja tyyppi
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Tähän tutkimukseen erityisesti suostuvien vanhempien tunnistettujen SF:ien määrä ja tyyppi (luokan 4 tai 5 mutaatio(t)) kirjataan erityiseen raporttiin.
Tulos määritellään SF:n prosentuaalisen osuuden perusteella tutkitussa populaatiossa sekä niiden tunnistamisen jälkeisten lääketieteellisten seurausten lukumäärän ja tyypin perusteella.
|
12 kuukautta
|
|
Keskimääräinen aika ja taitojen tyyppi, joka tarvitaan geneettisen tiedon analysointiin ja geneettiseen vahvistukseen
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
12 kuukautta
|
|
|
Keskimääräinen aika tulosten saavuttamiseen
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
12 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Hélène DOLLFUS, Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Lejeune C, Robert-Viard C, Meunier-Beillard N, Borel MA, Gourves L, Staraci S, Soilly AL, Guillemin F, Seror V, Achit H, Bouctot M, Asensio ML, Briffaut AS, Delmas C, Bruel AL, Benoit A, Simon A, Gerard B, Hadj Abdallah H, Lyonnet S, Faivre L, Thauvin-Robinet C, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Muller J, Duffourd Y, Boland A, Deleuze JF, Esperou H, Binquet C, Dollfus H. The Economic, Medical and Psychosocial Consequences of Whole Genome Sequencing for the Genetic Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study Protocol. Front Genet. 2022 Apr 4;13:852472. doi: 10.3389/fgene.2022.852472. eCollection 2022.
- Binquet C, Lejeune C, Faivre L, Bouctot M, Asensio ML, Simon A, Deleuze JF, Boland A, Guillemin F, Seror V, Delmas C, Esperou H, Duffourd Y, Lyonnet S, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Gerard B, Dollfus H. Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study. Front Genet. 2022 Feb 1;12:766964. doi: 10.3389/fgene.2021.766964. eCollection 2021.
- Meuwissen M, Verstraeten A, Ranza E, Iwaszkiewicz J, Bastiaansen M, Mateiu L, Nemegeer M, Meester JAN, Afenjar A, Amaral M, Ballhausen D, Barnett S, Barth M, Asselbergh B, Spaas K, Heeman B, Bassetti J, Blackburn P, Schaer M, Blanc X, Zoete V, Casas K, Courtin T, Doummar D, Guerry F, Keren B, Pappas J, Rabin R, Begtrup A, Shinawi M, Vulto-van Silfhout AT, Kleefstra T, Wagner M, Ziegler A, Schaefer E, Gerard B, De Bie CI, Holwerda SJB, Abbot MA, Antonarakis SE, Loeys B. Heterozygous variants in CTR9, which encodes a major component of the PAF1 complex, are associated with a neurodevelopmental disorder. Genet Med. 2022 Jul;24(7):1583-1591. doi: 10.1016/j.gim.2022.04.003. Epub 2022 May 2.
- Ravindran E, Lesca G, Januel L, Goldgruber L, Dickmanns A, Margot H, Kaindl AM. Case report: Compound heterozygous NUP85 variants cause autosomal recessive primary microcephaly. Front Neurol. 2023 Feb 9;14:1124886. doi: 10.3389/fneur.2023.1124886. eCollection 2023.
- El Chehadeh S, Heide S, Quelin C, Rio M, Margot H, Genevieve D, Isidor B, Goldenberg A, Guegan C, Lesca G, Willems M, Ormieres C, Caumes R, Busa T, Bonneau D, Guerrot AM, Marey I, Vera G, Marzin P, Philippe A, Garde A, Coubes C, Vincent M, Michaud V, Mignot C, Charles P, Sigaudy S, Edery P, Lacombe D, Boland A, Nowak F, Bouctot M, Humbert-Asensio ML, Simon A, Chennen K, Sabour N, Delmas C, Nicolas G, Saugier-Veber P, Lecoquierre F, Cassinari K, Keren B, Courtin T, De Sainte Agathe JM, Malan V, Barcia G, Tran Mau-Them F, Safraou H, Philippe C, Thevenon J, Chatron N, Januel L, Piton A, Haushalter V, Gerard B, Lejeune C, Faivre L, Sanlaville D, Heron D, Odent S, Nitschke P, Schluth-Bolard C, Lyonnet S, Deleuze JF, Binquet C, Dollfus H; DEFIDIAG study group. Genome sequencing for the diagnosis of intellectual disability as a paradigm for rare diseases in the French healthcare setting: the prospective DEFIDIAG study. Genome Med. 2025 Oct 3;17(1):110. doi: 10.1186/s13073-025-01527-4.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neurologiset ilmenemismuodot
- Hermoston sairaudet
- Mielenterveyshäiriöt
- Patologiset prosessit
- Sairauden ominaisuudet
- Neurokäyttäytymisoireet
- Neurokehityshäiriöt
- Patologiset tilat, merkit ja oireet
- Merkit ja oireet
- Sairaus
- Harvinaiset sairaudet
- Henkinen vamma
- Tutkintatekniikat
- Geneettiset tekniikat
- Sekvenssianalyysi
- Sekvenssianalyysi, DNA
- Koko genomin sekvensointi
Muut tutkimustunnusnumerot
- C16-110
- 2018-A00680-55 (Muu tunniste: IDRCB)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .