智障患者遗传学诊断的基因组测序策略 (DEFIDIAG)
Etude Pilote Des différentes stratégies de séquençage Haut débit du génome Pour le Diagnostic génétique Des Patients Atteints de déficience Intellectuelle
简介 : 智力障碍 (ID) 是儿科遗传中心转诊的最常见原因，其特点是极端的遗传异质性对应于无数罕见疾病，这使得 ID 的识别变得复杂。
总的来说，今天在法国，对于非综合征 ID 患者，Fra-X 检测、染色体微阵列分析和 44 个 ID 选择基因的基因面板策略导致 1/3 患者的全球诊断率，剩下 2/3 的患者仍然没有诊断。
下一代测序 (NGS) 技术的出现和爆发显然彻底改变了国际上罕见病领域的诊断和研究方法。 这就是为什么 DEFIDIAG 的主要假设是全基因组测序 (WGS) 可以提高法国 ID 患者的诊断性能和成本效益。
目的：本研究的主要目的是比较通过执行三重 WGS 分析与使用当前法国参考策略（ACPA、X-Fra、DI 44）在 ID 患者中确定的遗传因果诊断百分比。
方法和设计：这是一项前瞻性研究。 调查人员预计将包括 1275 个指示病例，他/她的 2 个生物学上未受影响的父母。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
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Angers、法国、49000
- CHU d'Angers
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Bordeaux、法国
- CHU Bordeaux
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Bron、法国
- Hospices Civil de Lyon
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Dijon、法国
- CHU Dijon
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La Tronche、法国、38700
- CHU de Grenoble-Alpes
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Lille、法国
- CHRU Lille
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Marseille、法国
- assistance publique - hôpitaux de Marseille
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Montpellier、法国
- CHU Montpellier
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Nantes、法国
- CHU Nantes
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Paris、法国
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière
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Paris、法国
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Hôpital Necker - Enfants malades
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Rennes、法国
- Chu Rennes
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Rouen、法国
- CHU Rouen
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Strasbourg、法国
- CHU Strasbourg
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
病因不明的儿童或成人的纳入标准（指示病例）
为了有资格参加这项研究，个人必须满足以下所有标准：
年龄：
- 0 到 5 岁之间有严格的标准（在运动技能、语言和/或社交能力方面严重延迟发育）或
- ≥ 6 岁：ID 患者，无论其严重程度如何（但通过专项神经心理学测试证实 ID）和相关表现
- 在其中一个参与中心的遗传咨询中没有发现任何明显的诊断（即，排除具有众所周知的分子诊断的 ID 的明显综合征）；
- 提供签署并注明日期的“参与者”同意书；
- 表示愿意在研究期间遵守所有研究程序和可用性。
具有符合法国法律的社会保障的患者（法国公共卫生法典第 L 1121-1 条及以下条款中与涉及人类的研究相关的规定）。
亲生父母的纳入标准
- 提供父母双方签字并注明日期的同意书。
非纳入标准
- 一个人，如果研究者认为任何情况使受试者不希望参加试验或会危及对方案的遵守，则不符合资格；
- 孤立性学习障碍患者；
- 父母一方或双方持有身份证；
- 父母受到司法保护 (tutelle, curatelle et sauvegarde de justice)；
- 具有已知病因学诊断的患者（非遗传性、先前证实的 Fra-X 综合征、已知染色体异常、通过任何技术在 ID 基因中鉴定的已知致病性或可能致病性变异）。
- 对于生物样本库项目涉及的患者：对局部麻醉过敏
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：诊断
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：Genetic
Each included patient will be his own control; he will benefit from the two main strategies compared, in parallel. The diagnostic yield of Whole Genome Sequencing using a simplex strategy (WGSs) will be also investigated in parallel to the two main strategies but only in a randomized subgroup of the overall population coming for a first genetic advice. The results of the different strategies will be interpreted blindly, each participating laboratory being in charge for a given investigation center, either of 1) the trio or 2) the 44GPS (part of the reference strategy) and, for the randomized sub-population of the overall population coming for a first genetic advice, simplex analyses. Fra-X and chromosomal microarray analysis corresponding to the reference strategy will follow the routine circuit, which is mainly independent from the WGS circuit. |
The analysis will follow a consensus protocol that contains 3 obligatory steps: first of all, de novo variants (SNV, CNV and others SV) will be examined in the whole genome data set; then, a SNV/CNV/other SV analysis will be performed under a AR or X linked Mendelian mode hypothesis in the whole genomic regions of a OMIM extended list (that contains all genes already involved in human genetic diseases).
Finally, analysis will focus on inherited pathogenic variants under an AD mode hypothesis (analysis of variations already reported as pathogenic in clinVar or HGMD pro; CNV or truncating variation in OMIM genes, etc).
When these 3 steps analysis is completed then variants of interest identified at each step will be recorded until examination by a specific multidisciplinary meeting.
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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诊断率
大体时间：12个月
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主要研究终点是识别 ID 的因果诊断，定义为识别一种 4 类或 5 类变体（或在常染色体隐性遗传的情况下为两种）来解释患者出现的症状。
此外，还将记录分类为 3+ 的变体，预计将成为未来的 4 种。
方案结束后将对归类为 3+（即具有高致病性的概率）的变异进行具体分析和跟进，以确定 3+ 类到 4-5 类的转换比例并描述新基因/涉及 ID 并由 DEFIDIAG 揭示的机制。
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12个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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因果结构变化
大体时间：12个月
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在第一个调查人群中识别因果结构变化（CNV、易位、倒置）（在 WGS 策略的 MDM 期间确认） 根据前一步的结果以及根据染色体微阵列分析和 44GPS 的结果，WGS 分析（44GPS、OMIMOME、WES、WGS）中增量选择的每个步骤的患者临床特征和诊断率将也是整个人群感兴趣的参数。 |
12个月
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增量成本效益比
大体时间：24个月
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成本效益终点将是一个基于增量成本效益比估计的效率标准，以每增加一个阳性诊断的成本表示。
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24个月
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摇摆不定的诊断研究的平均成本
大体时间：24个月
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摇摆不定的诊断研究成本估算
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24个月
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医疗、医学社会、康复和心理随访中至少一项修改的百分比
大体时间：24个月
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24个月
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二级数据的数量和类型
大体时间：12个月
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在明确同意本研究的父母中确定的 SF（第 4 类或第 5 类突变）的数量和类型将记录在特定报告中。
结果将由研究人群中 SF 的百分比以及识别后的医疗后果的数量和类型来定义。
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12个月
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分析遗传数据和进行遗传确认所需的中位时间和技能类型
大体时间：12个月
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12个月
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获得结果的中位时间
大体时间：12个月
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12个月
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Hélène DOLLFUS、Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
出版物和有用的链接
一般刊物
- Lejeune C, Robert-Viard C, Meunier-Beillard N, Borel MA, Gourves L, Staraci S, Soilly AL, Guillemin F, Seror V, Achit H, Bouctot M, Asensio ML, Briffaut AS, Delmas C, Bruel AL, Benoit A, Simon A, Gerard B, Hadj Abdallah H, Lyonnet S, Faivre L, Thauvin-Robinet C, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Muller J, Duffourd Y, Boland A, Deleuze JF, Esperou H, Binquet C, Dollfus H. The Economic, Medical and Psychosocial Consequences of Whole Genome Sequencing for the Genetic Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study Protocol. Front Genet. 2022 Apr 4;13:852472. doi: 10.3389/fgene.2022.852472. eCollection 2022.
- Binquet C, Lejeune C, Faivre L, Bouctot M, Asensio ML, Simon A, Deleuze JF, Boland A, Guillemin F, Seror V, Delmas C, Esperou H, Duffourd Y, Lyonnet S, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Gerard B, Dollfus H. Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study. Front Genet. 2022 Feb 1;12:766964. doi: 10.3389/fgene.2021.766964. eCollection 2021.
- Meuwissen M, Verstraeten A, Ranza E, Iwaszkiewicz J, Bastiaansen M, Mateiu L, Nemegeer M, Meester JAN, Afenjar A, Amaral M, Ballhausen D, Barnett S, Barth M, Asselbergh B, Spaas K, Heeman B, Bassetti J, Blackburn P, Schaer M, Blanc X, Zoete V, Casas K, Courtin T, Doummar D, Guerry F, Keren B, Pappas J, Rabin R, Begtrup A, Shinawi M, Vulto-van Silfhout AT, Kleefstra T, Wagner M, Ziegler A, Schaefer E, Gerard B, De Bie CI, Holwerda SJB, Abbot MA, Antonarakis SE, Loeys B. Heterozygous variants in CTR9, which encodes a major component of the PAF1 complex, are associated with a neurodevelopmental disorder. Genet Med. 2022 Jul;24(7):1583-1591. doi: 10.1016/j.gim.2022.04.003. Epub 2022 May 2.
- Ravindran E, Lesca G, Januel L, Goldgruber L, Dickmanns A, Margot H, Kaindl AM. Case report: Compound heterozygous NUP85 variants cause autosomal recessive primary microcephaly. Front Neurol. 2023 Feb 9;14:1124886. doi: 10.3389/fneur.2023.1124886. eCollection 2023.
- El Chehadeh S, Heide S, Quelin C, Rio M, Margot H, Genevieve D, Isidor B, Goldenberg A, Guegan C, Lesca G, Willems M, Ormieres C, Caumes R, Busa T, Bonneau D, Guerrot AM, Marey I, Vera G, Marzin P, Philippe A, Garde A, Coubes C, Vincent M, Michaud V, Mignot C, Charles P, Sigaudy S, Edery P, Lacombe D, Boland A, Nowak F, Bouctot M, Humbert-Asensio ML, Simon A, Chennen K, Sabour N, Delmas C, Nicolas G, Saugier-Veber P, Lecoquierre F, Cassinari K, Keren B, Courtin T, De Sainte Agathe JM, Malan V, Barcia G, Tran Mau-Them F, Safraou H, Philippe C, Thevenon J, Chatron N, Januel L, Piton A, Haushalter V, Gerard B, Lejeune C, Faivre L, Sanlaville D, Heron D, Odent S, Nitschke P, Schluth-Bolard C, Lyonnet S, Deleuze JF, Binquet C, Dollfus H; DEFIDIAG study group. Genome sequencing for the diagnosis of intellectual disability as a paradigm for rare diseases in the French healthcare setting: the prospective DEFIDIAG study. Genome Med. 2025 Oct 3;17(1):110. doi: 10.1186/s13073-025-01527-4.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
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