Strategie di sequenziamento del genoma per la diagnosi genetica di pazienti con disabilità intellettiva (DEFIDIAG)
Etude Pilote Des diverses stratégies de sequençage Haut débit du genoma Pour le Diagnostic génétique Des Patients Atteints de déficience Intellectuelle
Introduzione: La disabilità intellettiva (DI) è la causa più comune di rinvio nei centri genetici pediatrici ed è caratterizzata da un'estrema eterogeneità genetica corrispondente a una miriade di malattie rare che complica l'identificazione delle DI.
Complessivamente oggi in Francia, per i pazienti affetti da ID non sindromico, il rilevamento di Fra-X, l'analisi del microarray cromosomico e la strategia del pannello genetico di 44 geni selezionati per ID porta a una resa diagnostica globale per 1/3 dei pazienti lasciando 2/3 dei pazienti ancora senza diagnosi.
L'avvento, e lo scoppio, delle tecnologie Next Generation Sequencing (NGS) ha chiaramente rivoluzionato gli approcci alla diagnosi e alla ricerca nel campo delle malattie rare a livello internazionale. Ecco perché l'ipotesi principale di DEFIDIAG è che il Whole Genome Sequencing (WGS) potrebbe consentire di migliorare le prestazioni diagnostiche e il rapporto costo-efficacia per i pazienti francesi con ID.
Obiettivo: l'obiettivo principale di questo studio è confrontare la percentuale di diagnosi causali genetiche identificate nei pazienti ID eseguendo l'analisi trio WGS rispetto all'uso dell'attuale strategia di riferimento francese (ACPA, X-Fra, DI 44).
Metodi e disegno: Questo è uno studio prospettico. Gli investigatori prevedono di includere 1275 casi indice con i suoi 2 genitori biologici non affetti.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
-
Angers, Francia, 49000
- CHU d'Angers
-
Bordeaux, Francia
- CHU Bordeaux
-
Bron, Francia
- Hospices Civil de Lyon
-
Dijon, Francia
- CHU Dijon
-
La Tronche, Francia, 38700
- CHU de Grenoble-Alpes
-
Lille, Francia
- CHRU Lille
-
Marseille, Francia
- Assistance Publique - Hopitaux de Marseille
-
Montpellier, Francia
- CHU Montpellier
-
Nantes, Francia
- CHU Nantes
-
Paris, Francia
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière
-
Paris, Francia
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Hôpital Necker - Enfants malades
-
Rennes, Francia
- Chu Rennes
-
Rouen, Francia
- CHU Rouen
-
Strasbourg, Francia
- CHU Strasbourg
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Bambino
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione per bambini o adulti con ID di eziologia sconosciuta (caso indice)
Per poter partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:
Età:
- Tra 0 e 5 anni con criteri rigorosi (grave ritardo dello sviluppo in termini di capacità motorie, linguaggio e/o socialità) OPPURE
- ≥ 6 anni: pazienti con ID, qualunque sia la gravità (ma con DI comprovata da test neuropsicologici ad hoc) e le manifestazioni associate
- Senza alcuna diagnosi evidente identificata durante una consultazione genetica in uno dei centri partecipanti (ovvero, è esclusa una sindrome evidente con ID con diagnosi molecolare ben nota);
- Fornitura del modulo di consenso firmato e datato del "partecipante";
- Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio.
Paziente con una previdenza sociale conforme alla legge francese (Disposizioni relative alla ricerca che coinvolge la persona umana previste dagli articoli L 1121-1 e seguenti del Codice di sanità pubblica francese).
Criteri di inclusione per i genitori biologici
- Fornitura del modulo di consenso firmato e datato di entrambi i genitori.
Criteri di non inclusione
- Non sarà ammissibile un individuo che presenti una qualsiasi condizione che, a giudizio dell'investigatore, renda indesiderabile la partecipazione del soggetto alla sperimentazione o che pregiudicherebbe il rispetto del protocollo;
- Pazienti con difficoltà di apprendimento isolate;
- Uno o entrambi i genitori con documento d'identità;
- Genitore posto sotto tutela giurisdizionale (tutelle, curatelle et sauvegarde de Justice);
- Paziente con diagnosi eziologica nota (sindrome Fra-X non genetica, precedentemente dimostrata, anomalia cromosomica nota, variante patogena nota o probabilmente patogena identificata in un gene ID con qualsiasi tecnica).
- Per il paziente interessato dal progetto biobanca: ipersensibilità all'anestesia locale
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Diagnostico
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Separare
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Rendimento diagnostico
Lasso di tempo: 12 mesi
|
L'endpoint primario dello studio è l'identificazione di una diagnosi causale di ID definita come l'identificazione di una variante di classe 4 o 5 (o due in caso di trasmissione autosomica recessiva) che spieghi i sintomi presentati dal paziente.
Inoltre verranno registrate le varianti classificate come 3+, che si prevede diventeranno future 4.
L'analisi specifica e il follow-up della variante classificata come 3+ (cioè con un'alta probabilità di patogenicità) saranno effettuati dopo la fine del protocollo per determinare la proporzione di passaggio dalla classe 3+ alla classe 4-5 e per descrivere i nuovi geni/ meccanismi coinvolti nell'ID e rivelati da DEFIDIAG.
|
12 mesi
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Cambiamento strutturale causale
Lasso di tempo: 12 mesi
|
Identificazione dei cambiamenti strutturali causali (CNV, traslocazione, inversione) nella prima popolazione di indagine (confermata durante l'MDM per le strategie WGS) Le caratteristiche cliniche dei pazienti e la resa diagnostica in ogni fase della selezione incrementale all'interno delle analisi WGS (44GPS, OMIMOME, WES, WGS) in base ai risultati della fase precedente nonché in base ai risultati dell'analisi dei microarray cromosomici e 44GPS saranno essere anche parametri di interesse per l'intera popolazione. |
12 mesi
|
|
Rapporto costo-efficacia incrementale
Lasso di tempo: 24 mesi
|
L'endpoint costo-efficacia sarà un criterio di efficienza basato sulla stima di un rapporto costo-efficacia incrementale, espresso in termini di costo per diagnosi positiva aggiuntiva.
|
24 mesi
|
|
Costo medio della ricerca diagnostica vacillante
Lasso di tempo: 24 mesi
|
Stima del costo della ricerca diagnostica vacillante
|
24 mesi
|
|
Percentuale di almeno una modifica nel follow-up medico, medico-sociale, riabilitativo e psicologico
Lasso di tempo: 24 mesi
|
24 mesi
|
|
|
Numero e tipo di dati secondari
Lasso di tempo: 12 mesi
|
Il numero e il tipo di SF (mutazione(i) di classe 4 o 5) identificate nei genitori che acconsentono specificamente a questo studio saranno registrati in un rapporto specifico.
L'esito sarà definito dalla percentuale di SF nella popolazione studiata e dal numero e dal tipo di conseguenze mediche successive alla loro identificazione.
|
12 mesi
|
|
Tempo mediano e tipo di competenze richieste per l'analisi dei dati genetici e per la conferma genetica
Lasso di tempo: 12 mesi
|
12 mesi
|
|
|
Tempo mediano per ottenere risultati
Lasso di tempo: 12 mesi
|
12 mesi
|
Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Hélène DOLLFUS, Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Lejeune C, Robert-Viard C, Meunier-Beillard N, Borel MA, Gourves L, Staraci S, Soilly AL, Guillemin F, Seror V, Achit H, Bouctot M, Asensio ML, Briffaut AS, Delmas C, Bruel AL, Benoit A, Simon A, Gerard B, Hadj Abdallah H, Lyonnet S, Faivre L, Thauvin-Robinet C, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Muller J, Duffourd Y, Boland A, Deleuze JF, Esperou H, Binquet C, Dollfus H. The Economic, Medical and Psychosocial Consequences of Whole Genome Sequencing for the Genetic Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study Protocol. Front Genet. 2022 Apr 4;13:852472. doi: 10.3389/fgene.2022.852472. eCollection 2022.
- Binquet C, Lejeune C, Faivre L, Bouctot M, Asensio ML, Simon A, Deleuze JF, Boland A, Guillemin F, Seror V, Delmas C, Esperou H, Duffourd Y, Lyonnet S, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Gerard B, Dollfus H. Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study. Front Genet. 2022 Feb 1;12:766964. doi: 10.3389/fgene.2021.766964. eCollection 2021.
- Meuwissen M, Verstraeten A, Ranza E, Iwaszkiewicz J, Bastiaansen M, Mateiu L, Nemegeer M, Meester JAN, Afenjar A, Amaral M, Ballhausen D, Barnett S, Barth M, Asselbergh B, Spaas K, Heeman B, Bassetti J, Blackburn P, Schaer M, Blanc X, Zoete V, Casas K, Courtin T, Doummar D, Guerry F, Keren B, Pappas J, Rabin R, Begtrup A, Shinawi M, Vulto-van Silfhout AT, Kleefstra T, Wagner M, Ziegler A, Schaefer E, Gerard B, De Bie CI, Holwerda SJB, Abbot MA, Antonarakis SE, Loeys B. Heterozygous variants in CTR9, which encodes a major component of the PAF1 complex, are associated with a neurodevelopmental disorder. Genet Med. 2022 Jul;24(7):1583-1591. doi: 10.1016/j.gim.2022.04.003. Epub 2022 May 2.
- Ravindran E, Lesca G, Januel L, Goldgruber L, Dickmanns A, Margot H, Kaindl AM. Case report: Compound heterozygous NUP85 variants cause autosomal recessive primary microcephaly. Front Neurol. 2023 Feb 9;14:1124886. doi: 10.3389/fneur.2023.1124886. eCollection 2023.
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- C16-110
- 2018-A00680-55 (Altro identificatore: IDRCB)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .
Prove cliniche su Sequenziamento dell'intero genoma del trio
-
Magdi Yacoub Heart FoundationReclutamentoPredisposizione genetica alla malattiaEgitto