Стратегии секвенирования генома для генетической диагностики пациентов с умственной отсталостью (DEFIDIAG)
Этюд Pilot Des différentes strategies de séquençage Haut débit du genome Pour le Diagnostic génétique Des Пациенты Atteints de déficience Intellectuelle
Введение: Умственная отсталость (ИД) является наиболее частой причиной направления в педиатрические генетические центры и характеризуется чрезвычайной генетической гетерогенностью, соответствующей множеству редких заболеваний, что усложняет выявление ИД.
В целом, сегодня во Франции для пациентов с несиндромальной ИД, обнаружение Fra-X, анализ хромосомных микрочипов и стратегия панели генов из 44 выбранных генов ИД приводят к глобальному диагностическому результату для 1/3 пациентов, оставляя 2/3 пациентов все еще без диагноза.
Появление и всплеск технологий секвенирования нового поколения (NGS) произвели революцию в подходах к диагностике и исследованиям в области редких заболеваний на международном уровне. Вот почему основная гипотеза DEFIDIAG заключается в том, что полногеномное секвенирование (WGS) может позволить улучшить диагностические возможности и экономическую эффективность для французских пациентов с ИД.
Цель: Основная цель этого исследования состоит в том, чтобы сравнить процент генетических причинных диагнозов, выявленных у пациентов с ИД, путем проведения анализа трио WGS с использованием текущей французской эталонной стратегии (ACPA, X-Fra, DI 44).
Методы и дизайн: Это проспективное исследование. Исследователи ожидают включить 1275 индексных случаев с его/ее двумя биологически незатронутыми родителями.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Angers, Франция, 49000
- CHU d'Angers
-
Bordeaux, Франция
- CHU Bordeaux
-
Bron, Франция
- Hospices Civil de Lyon
-
Dijon, Франция
- CHU Dijon
-
La Tronche, Франция, 38700
- CHU de Grenoble-Alpes
-
Lille, Франция
- CHRU Lille
-
Marseille, Франция
- assistance publique - hôpitaux de Marseille
-
Montpellier, Франция
- CHU Montpellier
-
Nantes, Франция
- CHU Nantes
-
Paris, Франция
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière
-
Paris, Франция
- Assistance publique - Hôpitaux de Paris - Hôpital Necker - Enfants malades
-
Rennes, Франция
- Chu Rennes
-
Rouen, Франция
- CHU Rouen
-
Strasbourg, Франция
- CHU Strasbourg
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения для детей или взрослых с ИД неизвестной этиологии (указательный случай)
Чтобы иметь право участвовать в этом исследовании, человек должен соответствовать всем следующим критериям:
Возраст:
- От 0 до 5 лет со строгими критериями (серьезная задержка развития моторных навыков, языка и/или общительности) ИЛИ
- ≥ 6 лет: пациенты с ДЖ любой степени тяжести (но с доказанным ДЖ с помощью специального нейропсихологического тестирования) и сопутствующими проявлениями
- Без явного диагноза, выявленного во время генетической консультации в одном из центров-участников (т.е. исключается явный синдром с ДЖ при известном молекулярном диагнозе);
- Предоставление подписанной и датированной формы согласия «участника»;
- Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на время исследования.
Пациент с социальным обеспечением в соответствии с французским законодательством (Положения, касающиеся исследований с участием человека, предусмотренные в статьях L 1121-1 и последующих Кодекса общественного здравоохранения Франции).
Критерии включения для биологических родителей
- Предоставление подписанной и датированной формы согласия обоих родителей.
Критерии невключения
- Лицо, имеющее какое-либо состояние, которое, по мнению исследователя, делает участие субъекта в исследовании нежелательным или может поставить под угрозу соблюдение протокола, не будет допущено;
- Пациенты с изолированной неспособностью к обучению;
- Один или оба родителя с удостоверением личности;
- Родитель помещен под судебную защиту (tutelle, curatelle et sauvegarde de Justice);
- Пациент с известным этиологическим диагнозом (негенетический, ранее доказанный синдром Fra-X, известная хромосомная аномалия, известный патогенный или вероятно патогенный вариант, идентифицированный в гене ID любым методом).
- Для пациента, связанного с проектом биобанка: повышенная чувствительность к местной анестезии
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Диагностика
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Другой: Genetic
Each included patient will be his own control; he will benefit from the two main strategies compared, in parallel. The diagnostic yield of Whole Genome Sequencing using a simplex strategy (WGSs) will be also investigated in parallel to the two main strategies but only in a randomized subgroup of the overall population coming for a first genetic advice. The results of the different strategies will be interpreted blindly, each participating laboratory being in charge for a given investigation center, either of 1) the trio or 2) the 44GPS (part of the reference strategy) and, for the randomized sub-population of the overall population coming for a first genetic advice, simplex analyses. Fra-X and chromosomal microarray analysis corresponding to the reference strategy will follow the routine circuit, which is mainly independent from the WGS circuit. |
The analysis will follow a consensus protocol that contains 3 obligatory steps: first of all, de novo variants (SNV, CNV and others SV) will be examined in the whole genome data set; then, a SNV/CNV/other SV analysis will be performed under a AR or X linked Mendelian mode hypothesis in the whole genomic regions of a OMIM extended list (that contains all genes already involved in human genetic diseases).
Finally, analysis will focus on inherited pathogenic variants under an AD mode hypothesis (analysis of variations already reported as pathogenic in clinVar or HGMD pro; CNV or truncating variation in OMIM genes, etc).
When these 3 steps analysis is completed then variants of interest identified at each step will be recorded until examination by a specific multidisciplinary meeting.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Диагностический выход
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Первичной конечной точкой исследования является идентификация причинного диагноза ИД, определяемого как идентификация одного варианта класса 4 или 5 (или двух в случае аутосомно-рецессивного наследования), который объясняет симптомы, представленные пациентом.
Кроме того, будут записаны варианты, классифицированные как 3+, которые, как ожидается, в будущем станут 4.
Конкретный анализ и последующее наблюдение варианта, классифицированного как 3+ (т.е. с высокой вероятностью патогенности), будет проведено после окончания протокола для определения пропорции перехода с класса 3+ на класс 4-5 и для описания новых генов/ механизмы, участвующие в ID и раскрытые DEFIDIAG.
|
12 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Причинное структурное изменение
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Выявление причинно-следственных структурных изменений (CNV, транслокация, инверсия) в первой исследуемой популяции (подтверждено в ходе MDM для стратегий WGS) Клиническая характеристика пациентов и диагностический результат на каждом этапе инкрементной селекции в рамках анализов WGS (44GPS, OMIMOME, WES, WGS) по результатам предыдущего этапа, а также по результатам хромосомного микроматрического анализа и 44GPS будут также быть параметрами, представляющими интерес для всего населения. |
12 месяцев
|
|
Дополнительный коэффициент экономической эффективности
Временное ограничение: 24 месяца
|
Конечной точкой экономической эффективности будет критерий эффективности, основанный на оценке возрастающего коэффициента экономической эффективности, выраженного в виде затрат на дополнительный положительный диагноз.
|
24 месяца
|
|
Средняя стоимость колеблющегося диагностического исследования
Временное ограничение: 24 месяца
|
Оценка стоимости колеблющегося диагностического исследования
|
24 месяца
|
|
Процент хотя бы одной модификации в медицинском, медико-социальном, реабилитационном и психологическом наблюдении
Временное ограничение: 24 месяца
|
24 месяца
|
|
|
Количество и тип вторичных данных
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Количество и тип SF (мутация (мутации) класса 4 или 5), выявленные у родителей, давших конкретное согласие на это исследование, будут записаны в специальном отчете.
Исход будет определяться процентом SF в изучаемой популяции, а также количеством и типом медицинских последствий после их выявления.
|
12 месяцев
|
|
Среднее время и тип навыков, необходимых для анализа генетических данных и генетического подтверждения
Временное ограничение: 12 месяцев
|
12 месяцев
|
|
|
Среднее время получения результатов
Временное ограничение: 12 месяцев
|
12 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Hélène DOLLFUS, Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Lejeune C, Robert-Viard C, Meunier-Beillard N, Borel MA, Gourves L, Staraci S, Soilly AL, Guillemin F, Seror V, Achit H, Bouctot M, Asensio ML, Briffaut AS, Delmas C, Bruel AL, Benoit A, Simon A, Gerard B, Hadj Abdallah H, Lyonnet S, Faivre L, Thauvin-Robinet C, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Muller J, Duffourd Y, Boland A, Deleuze JF, Esperou H, Binquet C, Dollfus H. The Economic, Medical and Psychosocial Consequences of Whole Genome Sequencing for the Genetic Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study Protocol. Front Genet. 2022 Apr 4;13:852472. doi: 10.3389/fgene.2022.852472. eCollection 2022.
- Binquet C, Lejeune C, Faivre L, Bouctot M, Asensio ML, Simon A, Deleuze JF, Boland A, Guillemin F, Seror V, Delmas C, Esperou H, Duffourd Y, Lyonnet S, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Gerard B, Dollfus H. Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study. Front Genet. 2022 Feb 1;12:766964. doi: 10.3389/fgene.2021.766964. eCollection 2021.
- Meuwissen M, Verstraeten A, Ranza E, Iwaszkiewicz J, Bastiaansen M, Mateiu L, Nemegeer M, Meester JAN, Afenjar A, Amaral M, Ballhausen D, Barnett S, Barth M, Asselbergh B, Spaas K, Heeman B, Bassetti J, Blackburn P, Schaer M, Blanc X, Zoete V, Casas K, Courtin T, Doummar D, Guerry F, Keren B, Pappas J, Rabin R, Begtrup A, Shinawi M, Vulto-van Silfhout AT, Kleefstra T, Wagner M, Ziegler A, Schaefer E, Gerard B, De Bie CI, Holwerda SJB, Abbot MA, Antonarakis SE, Loeys B. Heterozygous variants in CTR9, which encodes a major component of the PAF1 complex, are associated with a neurodevelopmental disorder. Genet Med. 2022 Jul;24(7):1583-1591. doi: 10.1016/j.gim.2022.04.003. Epub 2022 May 2.
- Ravindran E, Lesca G, Januel L, Goldgruber L, Dickmanns A, Margot H, Kaindl AM. Case report: Compound heterozygous NUP85 variants cause autosomal recessive primary microcephaly. Front Neurol. 2023 Feb 9;14:1124886. doi: 10.3389/fneur.2023.1124886. eCollection 2023.
- El Chehadeh S, Heide S, Quelin C, Rio M, Margot H, Genevieve D, Isidor B, Goldenberg A, Guegan C, Lesca G, Willems M, Ormieres C, Caumes R, Busa T, Bonneau D, Guerrot AM, Marey I, Vera G, Marzin P, Philippe A, Garde A, Coubes C, Vincent M, Michaud V, Mignot C, Charles P, Sigaudy S, Edery P, Lacombe D, Boland A, Nowak F, Bouctot M, Humbert-Asensio ML, Simon A, Chennen K, Sabour N, Delmas C, Nicolas G, Saugier-Veber P, Lecoquierre F, Cassinari K, Keren B, Courtin T, De Sainte Agathe JM, Malan V, Barcia G, Tran Mau-Them F, Safraou H, Philippe C, Thevenon J, Chatron N, Januel L, Piton A, Haushalter V, Gerard B, Lejeune C, Faivre L, Sanlaville D, Heron D, Odent S, Nitschke P, Schluth-Bolard C, Lyonnet S, Deleuze JF, Binquet C, Dollfus H; DEFIDIAG study group. Genome sequencing for the diagnosis of intellectual disability as a paradigm for rare diseases in the French healthcare setting: the prospective DEFIDIAG study. Genome Med. 2025 Oct 3;17(1):110. doi: 10.1186/s13073-025-01527-4.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Неврологические проявления
- Заболевания нервной системы
- Психические расстройства
- Патологические процессы
- Атрибуты болезни
- Нейроповеденческие проявления
- Нарушения развития нервной системы
- Патологические состояния, признаки и симптомы
- Признаки и симптомы
- Болезнь
- Редкие заболевания
- Интеллектуальная недееспособность
- Следственные методы
- Генетические методы
- Анализ последовательности
- Анализ последовательности, ДНК
- Секвенирование всего генома
Другие идентификационные номера исследования
- C16-110
- 2018-A00680-55 (Другой идентификатор: IDRCB)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .