転移性結腸直腸癌（mCRC）患者におけるニボルマブとの併用でのVB-111

• 包含基準:
• 患者は、結腸直腸癌の組織病理学的確認が必要です。
• -患者は放射線学的に確認された肝転移を持っている必要があります。

• 患者は：

  • 結腸直腸癌の標準治療化学療法の2ライン以上で進行している

また

-- 結腸直腸癌の標準治療化学療法に耐えられなかった

また

• 結腸直腸癌に対する以前の標準治療化学療法を拒否した。

  • 既知の KRAS 野生型腫瘍を有する患者は、抗 EGFR ベースの治療が進行しているか、不耐性であるか、拒否されている必要があります。
  • 患者の腫瘍は、マイクロサテライト安定 (MSS) であることが文書化されている必要があります。
  • 患者は、治療前および治療中の生検に適した転移性疾患の病巣が少なくとも1つあり、これを受ける意思がある必要があります。 理想的には、生検病変は測定可能な標的病変の 1 つであってはなりませんが、これは研究者の裁量に任される場合があります。
  • -患者は、RECIST v 1.1基準によって測定可能な疾患を持っている必要があります。
  • 18 歳以上の年齢。 18 歳未満の患者における VB-111 と組み合わせたニボルマブの使用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されますが、将来の小児科試験の対象となります。
  • ECOGパフォーマンスステータス0-1
  • 以下によって定義される適切な血液学的機能：
• 白血球 (WBC) 数が 3 以上 (SqrRoot) 10(9)/L
• 絶対好中球数 (ANC) が 1.5 以上 (SqrRoot) 10(9)/L
• リンパ球数 0.5 以上 (SqrRoot) 10(9)/L
• 血小板数が 100 以上 (SqrRoot) 10(9)/L

• -Hgbが9 g / dL以上（輸血完了後48時間以上）

  • PT および PTT (秒) < 1.2 x ULN。 抗凝固療法を受けている患者は、PT および PTT の基準を満たす必要はありません
  • INR < 1.2 x ULN。 抗凝固療法を受けている患者は、INR の基準を満たす必要はありません。
  • 以下によって定義される適切な肝機能：
• 1.5 x ULN以下の総ビリルビンレベル、
• -肝転移がない場合のASTレベルが2.5xULN以下; -肝転移の存在下で5 x ULN以下、

• -肝転移がない場合、ALTレベルが2.5xULN以下; -肝転移の存在下で5 x ULN以下

  -以下によって定義される適切な腎機能：

• クレアチニン OR 測定または計算されたクレアチニン クリアランス (CrCl) (CrCl の代わりに eGFR を使用することもできます) (クレアチニン クリアランス (CrCl) または eGFR は、機関の基準に従って計算する必要があります。):

  • < 通常の OR の機関上限の 1.5 倍

50 mL/min/1.73 以上 m(2) クレアチニンレベルが 1.5 X 機関 ULN 以上の参加者の場合

• 発育中のヒト胎児に対するニボルマブと VB-111 の影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前と研究参加期間中、およびニボルマブの最終投与後 5 か月 (女性) および 7 か月 (男性) まで、適切な避妊法を使用することに同意する必要があります。または VB-111 の最終投与から 2 か月後、いずれか長い方の期間。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• -登録時の正常範囲のトロポニンレベル。
• -患者は、書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、喜んで署名できる必要があります。
• 体重 > 35kg
• 患者は、組織採取プロトコル 11C0112 に登録する必要があります。

除外基準:

• -標準治療の抗がん治療または治験薬による治療を受けた患者（例： 化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体またはその他の調査薬）、大規模な放射線療法、または登録前4週間以内の大手術。
• -登録前4週間以内に抗VEGF療法を受けた患者。
• -現在、1日あたり10 mgのコルチゾンとして定義される生理学的補充用量よりも多いコルチコステロイド用量を服用している患者。
• 予後不良のため、また神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能不全をしばしば発症するため、既知の脳転移を有する患者。
• 肝不全の兆候のある患者。 -登録前6か月以内の臨床的に重要な腹水、脳症、または静脈瘤出血。
• 以前の主要な肝切除: 残肝 < 初期肝容積の 50%。 胆管ステントを留置している患者も含まれます。
• -活動性の自己免疫疾患または再発する可能性のある自己免疫疾患の病歴を有する患者。これは重要な臓器機能に影響を与えるか、全身性コルチコステロイドを含む免疫抑制治療を必要とする可能性があります。 これらには、免疫関連神経疾患、多発性硬化症、自己免疫性（脱髄性）神経障害、ギランバレー症候群またはCIDP、重症筋無力症の病歴を持つ患者が含まれますが、これらに限定されません。 SLE、結合組織疾患、強皮症、炎症性腸疾患 (IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎などの全身性自己免疫疾患;中毒性表皮壊死融解症（TEN）、スティーブンス・ジョンソン症候群、またはリン脂質症候群の既往歴のある患者。 このような疾患は、疾患の再発または悪化のリスクがあるため、除外する必要があります。

注目すべきは、白斑、生理的コルチコステロイドを含む補充ホルモンで管理された甲状腺炎を含む内分泌不全の患者が適格です。 関節リウマチおよびその他の関節症、シェーグレン症候群および乾癬の患者は、局所投薬で制御され、抗核抗体（ANA）、抗甲状腺抗体などの血清学が陽性の患者は、標的臓器の関与の存在および全身治療の潜在的な必要性について評価する必要があります。それ以外の場合は対象となる必要があります。

• -特発性肺線維症の病歴（器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎を含む）またはスクリーニング胸部CTスキャンでの活動性肺炎の証拠。
• -進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患（以下の箇条書きで特定された時間枠内）研究要件への準拠を制限します。
• -重度または不安定な脳血管疾患の病歴。
• 室内空気でのパルスオキシメトリー < 92%
• -登録前6か月以内の心筋梗塞
• 心筋炎の病歴
• 持続性低血圧（<90/50 mmHg）または制御されていない高血圧（>160/100 mmHg）
• -登録前6か月以内の脳卒中。
• -増殖性および/または血管性網膜症の患者。
• 重大な血管障害（例： -大動脈瘤、外科的修復または最近の末梢動脈血栓症を必要とする）登録前の6か月以内。
• -喀血の病歴（エピソードごとに茶さじ1/2杯以上の真っ赤な血液）または登録前6か月以内の活発な消化管出血。
• -出血素因または重大な凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合）
• -登録前6か月以内の腹部瘻または消化管穿孔の病歴。
• HIVは複雑な免疫不全を引き起こし、研究治療はこれらの患者により多くのリスクをもたらす可能性があるため、HIV陽性患者は除外されます。
• -以前の自家または同種造血幹細胞移植。
• 腹水の患者。
• 手術創が30日以上治癒していない患者。
• -ニボルマブまたはVB-111と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• -モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴。
• -以前の浸潤性悪性腫瘍（非黒色腫性皮膚がんを除く）登録前の最低3年間無病である場合を除きます。
• 妊娠中の女性は、ニボルマブと VB-111 の催奇形性または流産作用の可能性が不明であるため、この研究から除外されています。 ニボルマブと VB-111 による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がニボルマブおよび/または VB-111 で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。