VB-111 в комбинации с ниволумабом у людей с метастатическим колоректальным раком (мКРР)

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Пациенты должны иметь гистопатологическое подтверждение колоректального рака.
• Пациенты должны иметь рентгенологически подтвержденные метастазы в печени.

• Пациенты должны:

  • прогрессировали на > 2 линиях стандартной химиотерапии при колоректальном раке

ИЛИ

- непереносимость стандартной химиотерапии при колоректальном раке

ИЛИ

• отказался от предыдущей стандартной химиотерапии при колоректальном раке.

  • Пациенты с известной опухолью KRAS дикого типа должны были прогрессировать, иметь непереносимость или отказываться от лечения на основе анти-EGFR.
  • Опухоли пациентов должны быть задокументированы, чтобы быть микросателлитными стабильными (MSS).
  • Пациенты должны иметь по крайней мере 1 очаг метастатического заболевания, поддающийся биопсии до и во время лечения, и быть готовыми пройти ее. В идеале биопсийное поражение не должно быть одним из целевых измеримых поражений, хотя это может быть на усмотрение исследователей.
  • Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям RECIST v 1.1.
  • Возраст больше или равен 18 годам. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении ниволумаба в комбинации с VB-111 у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.
  • Статус производительности ECOG 0-1
  • Адекватная гематологическая функция определяется:
• количество лейкоцитов (WBC) больше или равно 3 (SqrRoot) 10 (9) / л
• абсолютное число нейтрофилов (ANC) больше или равно 1,5 (SqrRoot) 10 (9)/л
• количество лимфоцитов больше или равно 0,5 (SqrRoot) 10 (9)/л
• количество тромбоцитов больше или равно 100 (SqrRoot) 10(9)/л

• Hgb выше или равен 9 г/дл (более 48 часов после завершения переливания крови)

  • PT и PTT (секунды) <1,2 x ULN. Пациенты, принимающие антикоагулянты, не должны соответствовать критериям ПВ и АЧТВ.
  • МНО < 1,2 х ВГН. Пациенты, принимающие антикоагулянты, не должны соответствовать критериям МНО.
  • Адекватная функция печени определяется:
• общий уровень билирубина менее или равный 1,5 x ULN,
• уровень АСТ меньше или равен 2,5xВГН при отсутствии метастазов в печень; или меньше или равно 5 x ULN при наличии метастазов в печени,

• уровень АЛТ меньше или равен 2,5xВГН при отсутствии метастазов в печень; или меньше или равно 5 x ULN при наличии метастазов в печени

  - Адекватная функция почек определяется:

• Креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (КК) (рСКФ также может использоваться вместо КК) (Клиренс креатинина (КК) или рСКФ следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения):

  • <1,5x верхний предел нормы учреждения ИЛИ

больше или равно 50 мл/мин/1,73 m(2) для участников с уровнем креатинина выше или равным 1,5 X ВГН учреждения

• Влияние ниволумаба и VB-111 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватных средств контрацепции до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем, а также в течение 5 месяцев (женщины) и 7 месяцев (мужчины) после приема последней дозы ниволумаба. или через 2 месяца после последней дозы VB-111, в зависимости от того, какой период времени больше. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Уровень тропонина в пределах нормы на момент регистрации.
• Пациент должен быть в состоянии понять и быть готовым подписать письменный документ информированного согласия.
• Вес > 35 кг
• Пациенты должны быть зарегистрированы в протоколе сбора тканей 11C0112.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, которые прошли стандартную противораковую терапию или терапию исследуемыми агентами (например, химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела или другие исследовательские агенты), широкопольная лучевая терапия или обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до зачисления.
• Пациенты, получавшие анти-VEGF-терапию в течение 4 недель до включения в исследование.
• Пациенты, которые в настоящее время принимают кортикостероиды в дозе, превышающей физиологическую заместительную дозу, определяемую как 10 мг кортизона в день или его эквивалент.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Пациенты с признаками печеночной недостаточности, т.е. клинически значимый асцит, энцефалопатия или кровотечение из варикозно расширенных вен в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Предыдущая большая резекция печени: остаточная печень <50% исходного объема печени. Могут быть включены пациенты с билиарным стентом.
• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или требует иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды. К ним относятся, но не ограничиваются ими, пациенты с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре или ХВДП, миастенией; системное аутоиммунное заболевание, такое как СКВ, заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе. Такие заболевания следует исключить из-за риска рецидива или обострения заболевания.

Следует отметить, что пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, лечатся заместительной гормональной терапией, включая физиологические кортикостероиды. Пациентов с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемых местными препаратами, и пациентов с положительными серологическими анализами, такими как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, следует обследовать на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системной терапии. лечения, но в остальном должны иметь право на участие.

• История идиопатического легочного фиброза (включая облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации (в пределах сроков, указанных в пунктах ниже), которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• История тяжелой или нестабильной цереброваскулярной болезни.
• Пульсоксиметрия < 92% на комнатном воздухе
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование
• История миокардита
• Устойчивая гипотензия (<90/50 мм рт.ст.) или неконтролируемая гипертензия (>160/100 мм рт.ст.)
• Инсульт в течение 6 месяцев до регистрации.
• Пациенты с пролиферативной и/или сосудистой ретинопатией.
• Значительные сосудистые нарушения (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Кровохарканье в анамнезе (> 1/2 чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) или активное желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Анамнез брюшной фистулы или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• ВИЧ-положительные пациенты исключаются, поскольку ВИЧ вызывает осложненный иммунодефицит, а исследуемое лечение может представлять больший риск для этих пациентов.
• Предшествующая аутологичная или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
• Субъекты с асцитом.
• Пациенты с незаживающими операционными ранами более 30 дней.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ниволумабу или VB-111.
• В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.
• Инвазивное злокачественное новообразование в анамнезе (за исключением немеланоматозного рака кожи), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум 3 лет до включения в исследование.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку потенциал ниволумаба и VB-111 в отношении тератогенных или абортивных эффектов неизвестен. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ниволумабом и VB-111, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ниволумабом и/или и VB-111.