VB-111 v kombinaci s nivolumabem u lidí s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Pacienti musí mít histopatologické potvrzení kolorektálního karcinomu.
• Pacienti musí mít radiologicky potvrzenou jaterní metastázu.

• Pacienti musí:

  • pokročili na > 2 liniích standardní chemoterapie u kolorektálního karcinomu

NEBO

– netoleroval standardní chemoterapii u kolorektálního karcinomu

NEBO

• odmítl předchozí standardní chemoterapii pro kolorektální karcinom.

  • Pacienti, kteří mají známý nádor divokého typu KRAS, museli progredovat, museli netolerovat nebo odmítnout léčbu založenou na anti-EGFR.
  • Nádory pacientů musí být zdokumentovány jako mikrosatelitně stabilní (MSS).
  • Pacienti musí mít alespoň 1 ohnisko metastatického onemocnění, které je přístupné biopsii před léčbou a během léčby, a musí být ochotni ji podstoupit. V ideálním případě by bioptická léze neměla být jednou z cílových měřitelných lézí, i když to může být na uvážení zkoušejících
  • Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v 1.1.
  • Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití nivolumabu v kombinaci s VB-111 u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
  • Stav výkonu ECOG 0-1
  • Adekvátní hematologická funkce definovaná:
• počet bílých krvinek (WBC) větší nebo roven 3 (SqrRoot) 10(9)/l
• absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1,5 (SqrRoot) 10(9)/l
• počet lymfocytů větší nebo roven 0,5 (SqrRoot) 10(9)/l
• počet krevních destiček větší nebo roven 100 (SqrRoot) 10(9)/l

• Hgb větší nebo rovno 9 g/dl (více než 48 hodin po dokončení krevní transfuze)

  • PT a PTT (sekundy) < 1,2 x ULN. Pacienti, kteří jsou antikoagulováni, nemusí splňovat kritéria pro PT a PTT
  • INR < 1,2 x ULN. Pacienti, kteří jsou antikoagulováni, nemusí splňovat kritéria pro INR.
  • Adekvátní funkce jater definovaná:
• hladina celkového bilirubinu nižší nebo rovna 1,5 x ULN,
• hladina AST nižší nebo rovna 2,5xULN v nepřítomnosti jaterních metastáz; nebo nižší nebo rovný 5x ULN v přítomnosti jaterních metastáz,

• hladina ALT nižší nebo rovna 2,5xULN v nepřítomnosti jaterních metastáz; nebo nižší nebo rovný 5x ULN v přítomnosti jaterních metastáz

  -Přiměřená funkce ledvin definovaná:

• Kreatinin NEBO Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) (eGFR lze také použít místo CrCl) (A clearance kreatininu (CrCl) nebo eGFR by se měly vypočítat podle institucionálního standardu.):

  • < 1,5x instituce horní hranice normálního OR

větší nebo rovno 50 ml/min/1,73 m(2) pro účastníka s hladinami kreatininu vyššími nebo rovnými 1,5 násobku institucionální ULN

• Účinky nivolumabu a VB-111 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a až 5 měsíců (ženy) a 7 měsíců (muži) po poslední dávce nivolumabu. nebo 2 měsíce po poslední dávce VB-111, podle toho, která doba je delší. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Hladina troponinu v normálním rozmezí v době zápisu.
• Pacient musí být schopen porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas.
• Hmotnost > 35 kg
• Pacienti musí být zařazeni do protokolu odběru tkáně 11C0112.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří podstoupili standardní protinádorovou terapii nebo terapii zkoumanými látkami (např. chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky nebo jiné vyšetřovací látky), radioterapie velkého pole nebo velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před zařazením.
• Pacienti, kteří podstoupili léčbu anti-VEGF během 4 týdnů před zařazením.
• Pacienti v současné době na dávce kortikosteroidu vyšší než je dávka fyziologické náhrady definovaná jako 10 mg kortizonu denně nebo jeho ekvivalent.
• Pacienti se známými metastázami v mozku kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často vyvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Pacienti se známkami jaterního selhání, např. klinicky významný ascites, encefalopatie nebo krvácení z varixů během 6 měsíců před zařazením do studie.
• Předchozí velká resekce jater: zbytek jater < 50 % původního objemu jater. Mohou být zařazeni pacienti s biliárním stentem.
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze, které se může opakovat a které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu nebo CIDP, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je SLE, onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem. Taková onemocnění by měla být vyloučena z důvodu rizika recidivy nebo exacerbace onemocnění.

Za zmínku stojí, že vhodní jsou pacienti s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčeni substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů. Pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanou topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby léčba, ale jinak by měla být způsobilá.

• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně obliterující bronchiolitidy s organizující se pneumonií) nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace (v rámci časových rámců uvedených v odrážkách níže), které by omezovaly soulad s požadavky studie.
• Těžké nebo nestabilní cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze.
• Pulzní oxymetrie < 92 % na vzduchu v místnosti
• Infarkt myokardu do 6 měsíců před zařazením
• Anamnéza myokarditidy
• Trvalá hypotenze (<90/50 mmHg) nebo nekontrolovaná hypertenze (>160/100 mmHg)
• Cévní mozková příhoda do 6 měsíců před zápisem.
• Pacienti s proliferativní a/nebo vaskulární retinopatií.
• Významné cévní poruchy (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před zařazením.
• Anamnéza hemoptýzy (> 1/2 čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) nebo aktivní GI krvácení během 6 měsíců před zařazením.
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
• Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před zařazením.
• HIV pozitivní pacienti jsou vyloučeni, protože HIV způsobuje komplikovanou imunitní nedostatečnost a studovaná léčba může pro tyto pacienty představovat více rizik.
• Předchozí autologní nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Subjekty s ascitem.
• Pacienti s nezhojenými operačními ranami déle než 30 dní.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab nebo VB-111.
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
• Předchozí invazivní malignita (kromě nemelanomatózní rakoviny kůže), pokud není bez onemocnění minimálně 3 roky před zařazením.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože potenciál nivolumabu a VB-111 pro teratogenní nebo abortivní účinky není znám. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky nivolumabem a VB-111, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena nivolumabem a/nebo VB-111.