VB-111 in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (mCRC)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Patienten müssen eine histopathologische Bestätigung von Darmkrebs haben.
• Patienten müssen radiologisch bestätigte Lebermetastasen haben.

• Patienten müssen:

  • Fortschritte bei > 2 Linien der Standard-Chemotherapie für Darmkrebs gemacht haben

ODER

- eine Standard-Chemotherapie bei Dickdarmkrebs nicht vertragen

ODER

• lehnte eine vorherige Standard-Chemotherapie für Darmkrebs ab.

  • Patienten mit einem bekannten KRAS-Wildtyp-Tumor müssen fortgeschritten sein, eine Anti-EGFR-basierte Behandlung nicht vertragen oder abgelehnt haben.
  • Die Tumore der Patienten müssen nachweislich mikrosatellitenstabil (MSS) sein.
  • Die Patienten müssen mindestens 1 Herd einer metastasierten Erkrankung haben, der für Biopsien vor und während der Behandlung geeignet ist, und bereit sein, sich diesen zu unterziehen. Idealerweise sollte die biopsierte Läsion keine der messbaren Zielläsionen sein, obwohl dies im Ermessen der Untersucher liegen kann
  • Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST v 1.1-Kriterien haben.
  • Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von Nivolumab in Kombination mit VB-111 bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage.
  • ECOG-Leistungsstatus 0-1
  • Angemessene hämatologische Funktion definiert durch:
• Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) größer oder gleich 3 (SqrRoot) 10(9)/L
• absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• Lymphozytenzahl größer oder gleich 0,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• Thrombozytenzahl größer oder gleich 100 (SqrRoot) 10(9)/L

• Hgb größer oder gleich 9 g/dl (mehr als 48 Stunden nach Abschluss der Bluttransfusion)

  • PT und PTT (Sekunden) < 1,2 x ULN. Patienten, die antikoaguliert sind, müssen die Kriterien für PT und PTT nicht erfüllen
  • INR < 1,2 x ULN. Patienten, die antikoaguliert sind, müssen die INR-Kriterien nicht erfüllen.
  • Angemessene Leberfunktion definiert durch:
• ein Gesamtbilirubinspiegel kleiner oder gleich 1,5 x ULN,
• ein AST-Wert von weniger als oder gleich 2,5 x ULN in Abwesenheit von Lebermetastasen; oder kleiner oder gleich 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen,

• ein ALT-Spiegel von weniger als oder gleich 2,5 x ULN in Abwesenheit von Lebermetastasen; oder kleiner oder gleich 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen

  -Ausreichende Nierenfunktion definiert durch:

• Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (eGFR kann auch anstelle von CrCl verwendet werden) (A Kreatinin-Clearance (CrCl) oder eGFR sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden.):

  • < 1,5-fache Institutionsobergrenze des normalen OR

größer oder gleich 50 ml/min/1,73 m(2) für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln größer oder gleich dem 1,5-fachen des institutionellen ULN

• Die Auswirkungen von Nivolumab und VB-111 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie bis zu 5 Monate (Frauen) und 7 Monate (Männer) nach der letzten Nivolumab-Dosis eine adäquate Empfängnisverhütung anzuwenden oder 2 Monate nach der letzten Dosis von VB-111, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Troponinspiegel zum Zeitpunkt der Einschreibung im Normbereich.
• Der Patient muss in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben.
• Gewicht > 35 kg
• Die Patienten müssen in das Gewebeentnahmeprotokoll 11C0112 aufgenommen werden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die eine standardmäßige Krebstherapie oder eine Therapie mit Prüfsubstanzen (z. Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper oder andere Untersuchungsmittel), Großfeld-Strahlentherapie oder größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme eine Anti-VEGF-Therapie erhalten haben.
• Patienten, die derzeit eine Kortikosteroiddosis erhalten, die höher ist als die physiologische Ersatzdosis, definiert als 10 mg Kortison pro Tag oder ein entsprechendes Äquivalent.
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen aufgrund ihrer schlechten Prognose und weil sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Patienten mit Anzeichen von Leberversagen, z. klinisch signifikanter Aszites, Enzephalopathie oder Varizenblutung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Vorherige große Leberresektion: Restleber <50 % des anfänglichen Lebervolumens. Patienten mit einem Gallenstent können eingeschlossen werden.
• Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert. Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunvermittelten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barré-Syndrom oder CIDP, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankungen wie SLE, Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom. Solche Krankheiten sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Verschlimmerung der Krankheit ausgeschlossen werden.

Zu beachten ist, dass Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, in Frage kommen. Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-Schilddrüsen-Antikörper sollten auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden Behandlung, sollte aber ansonsten förderfähig sein.

• Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose (einschließlich Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen (innerhalb der in den Aufzählungszeichen unten angegebenen Zeiträume), die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Vorgeschichte einer schweren oder instabilen zerebrovaskulären Erkrankung.
• Pulsoximetrie < 92 % bei Raumluft
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Geschichte der Myokarditis
• Anhaltende Hypotonie (<90/50 mmHg) oder unkontrollierte Hypertonie (>160/100 mmHg)
• Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Patienten mit proliferativer und/oder vaskulärer Retinopathie.
• Signifikante Gefäßerkrankungen (z. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Vorgeschichte von Hämoptyse (> 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) oder aktiver GI-Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Nachweis einer blutenden Diathese oder signifikanter Gerinnungsstörung (bei fehlender therapeutischer Antikoagulation)
• Vorgeschichte einer Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• HIV-positive Patienten sind ausgeschlossen, da HIV eine komplizierte Immunschwäche verursacht und die Studienbehandlung für diese Patienten mehr Risiken bergen kann.
• Vorherige autologe oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
• Probanden mit Aszites.
• Patienten mit nicht geheilten Operationswunden für mehr als 30 Tage.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab oder VB-111 zurückzuführen sind.
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
• Frühere invasive Malignität (außer nicht-melanomatösem Hautkrebs), es sei denn, die Erkrankung war mindestens 3 Jahre vor der Einschreibung krankheitsfrei.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das Potenzial von Nivolumab und VB-111 für teratogene oder abortive Wirkungen nicht bekannt ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Nivolumab und VB-111 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Nivolumab und/oder und VB-111 behandelt wird.