VB-111 em combinação com nivolumab em pessoas com câncer colorretal metastático (mCRC)

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os pacientes devem ter confirmação histopatológica de câncer colorretal.
• Os pacientes devem ter metástase hepática confirmada radiologicamente.

• Os pacientes devem:

  • progrediram em > 2 linhas de tratamento padrão de quimioterapia para câncer colorretal

OU

-- foi intolerante ao padrão de tratamento quimioterápico para câncer colorretal

OU

• recusou tratamento padrão anterior de quimioterapia para câncer colorretal.

  • Os pacientes que têm um tumor de tipo selvagem KRAS conhecido devem ter progredido, ser intolerantes ou recusar o tratamento baseado em anti-EGFR.
  • Os tumores dos pacientes devem ser documentados como microssatélites estáveis ​​(MSS).
  • Os pacientes devem ter pelo menos 1 foco de doença metastática que seja passível de biópsias pré e durante o tratamento e estar disposto a se submeter a isso. Idealmente, a lesão biopsiada não deve ser uma das lesões-alvo mensuráveis, embora isso possa ficar a critério dos investigadores
  • Os pacientes devem ter doença mensurável pelos critérios RECIST v 1.1.
  • Idade maior ou igual a 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de nivolumab em combinação com VB-111 em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
  • Status de desempenho ECOG 0-1
  • Função hematológica adequada definida por:
• contagem de glóbulos brancos (WBC) maior ou igual a 3 (SqrRoot) 10(9)/L
• contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• contagem de linfócitos maior ou igual a 0,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• contagem de plaquetas maior ou igual a 100 (SqrRoot) 10(9)/L

• Hgb maior ou igual a 9 g/dL (mais de 48 horas após a conclusão da transfusão de sangue)

  • PT e PTT (segundos) < 1,2 x LSN. Pacientes anticoagulados não precisam preencher critérios para PT e PTT
  • INR < 1,2 x LSN. Os pacientes anticoagulados não precisam atender aos critérios de INR.
  • Função hepática adequada definida por:
• um nível de bilirrubina total menor ou igual a 1,5 x LSN,
• um nível de AST menor ou igual a 2,5xULN na ausência de metástase hepática; ou menor ou igual a 5 x LSN na presença de metástases hepáticas,

• um nível de ALT menor ou igual a 2,5xULN na ausência de metástase hepática; ou menor ou igual a 5 x LSN na presença de metástases hepáticas

  -Função renal adequada definida por:

• Creatinina OU depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) (eGFR também pode ser usado no lugar de CrCl) (deve ser calculada uma depuração de creatinina (CrCl) ou eGFR de acordo com o padrão institucional.):

  • < 1,5x limite superior da instituição do OR normal

maior ou igual a 50 mL/min/1,73 m(2) para participantes com níveis de creatinina maiores ou iguais a 1,5 X LSN institucional

• Os efeitos de nivolumab e VB-111 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e até 5 meses (mulheres) e 7 meses (homens) após a última dose do nivolumab ou 2 meses após a última dose de VB-111, o que for maior. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Nível de troponina na faixa normal no momento da inscrição.
• O paciente deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Peso > 35kg
• Os pacientes devem ser inscritos no protocolo de coleta de tecidos 11C0112.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que receberam terapia anti-câncer padrão ou terapia com agentes em investigação (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais ou outros agentes de investigação), radioterapia de grande campo ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição.
• Pacientes que receberam terapia anti-VEGF dentro de 4 semanas antes da inscrição.
• Pacientes atualmente recebendo uma dose de corticosteroide maior que a dose de reposição fisiológica definida como 10 mg de cortisona por dia ou seu equivalente.
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devido ao seu mau prognóstico e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• Doentes com sinais de insuficiência hepática, por ex. ascite clinicamente significativa, encefalopatia ou sangramento varicoso dentro de 6 meses antes da inscrição.
• Ressecção hepática maior prévia: fígado remanescente <50% do volume hepático inicial. Pacientes com stent biliar podem ser incluídos.
• Pacientes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recorrer, o que pode afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor, incluindo corticosteroides sistêmicos. Estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com história de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre ou CIDP, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como SLE, doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória intestinal (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica. Tais doenças devem ser excluídas devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença.

É importante observar que pacientes com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite, tratadas com hormônios de reposição, incluindo corticosteroides fisiológicos, são elegíveis. Pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de terapia sistêmica tratamento, mas de outra forma devem ser elegíveis.

• História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo bronquiolite obliterante com pneumonia em organização) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia de tórax de triagem.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais (dentro dos prazos identificados nos itens abaixo) que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• História de doença cerebrovascular grave ou instável.
• Oximetria de pulso < 92% em ar ambiente
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição
• Histórico de miocardite
• Hipotensão sustentada (<90/50 mmHg) ou hipertensão não controlada (>160/100 mmHg)
• AVC dentro de 6 meses antes da inscrição.
• Pacientes com retinopatia proliferativa e/ou vascular.
• Distúrbios vasculares significativos (por exemplo, aneurisma aórtico, requerendo reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da inscrição.
• História de hemoptise (> 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) ou sangramento GI ativo dentro de 6 meses antes da inscrição.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores à inscrição.
• Pacientes HIV positivos são excluídos porque o HIV causa deficiência imunológica complicada e o tratamento do estudo pode apresentar mais riscos para esses pacientes.
• Transplante de células-tronco hematopoéticas autólogo ou alogênico prévio.
• Indivíduos com ascite.
• Pacientes com feridas cirúrgicas não cicatrizadas há mais de 30 dias.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nivolumab ou VB-111.
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
• Malignidade invasiva prévia (exceto câncer de pele não melanoma), a menos que livre da doença por um período mínimo de 3 anos antes da inscrição.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o potencial de nivolumab e VB-111 para efeitos teratogênicos ou abortivos é desconhecido. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com nivolumab e VB-111, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com nivolumab e/ou e VB-111.