VB-111 en combinación con nivolumab en personas con cáncer colorrectal metastásico (mCRC)

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los pacientes deben tener confirmación histopatológica de cáncer colorrectal.
• Los pacientes deben tener metástasis hepática confirmada radiológicamente.

• Los pacientes deben:

  • han progresado en > 2 líneas de quimioterapia de atención estándar para el cáncer colorrectal

O

--ha sido intolerante con la quimioterapia estándar de atención para el cáncer colorrectal

O

• rechazó la quimioterapia estándar de atención previa para el cáncer colorrectal.

  • Los pacientes que tienen un tumor de tipo salvaje KRAS conocido deben haber progresado, ser intolerantes o rechazar el tratamiento basado en anti-EGFR.
  • Se debe documentar que los tumores de los pacientes son microsatélites estables (MSS).
  • Los pacientes deben tener al menos 1 foco de enfermedad metastásica que sea susceptible de biopsias antes y durante el tratamiento y estar dispuesto a someterse a esto. Idealmente, la lesión de la biopsia no debe ser una de las lesiones medibles objetivo, aunque esto puede quedar a discreción de los investigadores.
  • Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST v 1.1.
  • Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de nivolumab en combinación con VB-111 en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
  • Estado funcional ECOG 0-1
  • Función hematológica adecuada definida por:
• recuento de glóbulos blancos (WBC) mayor o igual a 3 (SqrRoot) 10(9)/L
• recuento absoluto de neutrófilos (ANC) mayor o igual a 1,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• recuento de linfocitos mayor o igual a 0,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• recuento de plaquetas mayor o igual a 100 (SqrRoot) 10(9)/L

• Hgb mayor o igual a 9 g/ dL (más de 48 horas posteriores a la finalización de la transfusión de sangre)

  • PT y PTT (segundos) < 1,2 x LSN. Los pacientes que están anticoagulados no necesitan cumplir con los criterios para PT y PTT
  • INR < 1,2 x LSN. Los pacientes que están anticoagulados no necesitan cumplir con los criterios de INR.
  • Función hepática adecuada definida por:
• un nivel de bilirrubina total inferior o igual a 1,5 x ULN,
• un nivel de AST inferior o igual a 2,5xULN en ausencia de metástasis hepática; o menor o igual a 5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas,

• un nivel de ALT inferior o igual a 2,5xULN en ausencia de metástasis hepática; o menor o igual a 5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas

  -Función renal adecuada definida por:

• Creatinina O aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) (eGFR también se puede usar en lugar de CrCl) (Se debe calcular un aclaramiento de creatinina (CrCl) o eGFR según el estándar institucional):

  • < 1,5 veces el límite superior de la institución normal O

mayor o igual a 50 mL/min/1,73 m(2) para participantes con niveles de creatinina mayores o iguales a 1.5 X ULN institucional

• Se desconocen los efectos de nivolumab y VB-111 en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio y durante la participación en el estudio y hasta 5 meses (mujeres) y 7 meses (hombres) después de la última dosis de nivolumab. o 2 meses después de la última dosis de VB-111, cualquiera que sea el período de tiempo más largo. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Nivel de troponina en rango normal en el momento de la inscripción.
• El paciente debe poder entender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Peso > 35 kg
• Los pacientes deben estar inscritos en el protocolo de recolección de tejido 11C0112.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que han recibido tratamiento estándar contra el cáncer o tratamiento con agentes en investigación (p. quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales u otros agentes de investigación), radioterapia de campo grande o cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
• Pacientes que hayan recibido terapia anti-VEGF dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
• Pacientes que actualmente reciben una dosis de corticosteroides mayor que la dosis de reemplazo fisiológico definida como 10 mg de cortisona por día o su equivalente.
• Pacientes con metástasis cerebrales conocidas debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Pacientes con signos de insuficiencia hepática, p. ascitis clínicamente significativa, encefalopatía o sangrado por várices dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Resección hepática mayor previa: hígado remanente <50% del volumen hepático inicial. Se pueden incluir pacientes con stent biliar.
• Pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría reaparecer, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunológico, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré o CIDP, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como LES, enfermedades del tejido conjuntivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos. Estas enfermedades deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad.

Es de destacar que los pacientes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles. Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlados con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para detectar la presencia de compromiso de órganos diana y la posible necesidad de tratamiento sistémico. tratamiento, pero por lo demás debería ser elegible.

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales (dentro de los plazos identificados en las viñetas a continuación) que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Antecedentes de enfermedad cerebrovascular grave o inestable.
• Pulsioximetría < 92% en aire ambiente
• Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Historia de miocarditis
• Hipotensión sostenida (<90/50 mmHg) o hipertensión no controlada (>160/100 mmHg)
• Accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Pacientes con retinopatía proliferativa y/o vascular.
• Trastornos vasculares significativos (p. aneurisma aórtico, que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Antecedentes de hemoptisis (> 1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) o sangrado GI activo dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Los pacientes con VIH están excluidos porque el VIH causa una inmunodeficiencia complicada y el tratamiento del estudio puede presentar más riesgos para estos pacientes.
• Trasplante previo de células madre hematopoyéticas autólogas o alogénicas.
• Sujetos con ascitis.
• Pacientes con heridas quirúrgicas sin cicatrizar por más de 30 días.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab o VB-111.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Neoplasia maligna invasiva previa (excepto cáncer de piel no melanoma) a menos que esté libre de enfermedad durante un mínimo de 3 años antes de la inscripción.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconoce el potencial de efectos teratogénicos o abortivos de nivolumab y VB-111. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con nivolumab y VB-111, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con nivolumab y/o VB-111.