VB-111 w skojarzeniu z niwolumabem u osób z przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC)

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Pacjenci muszą mieć potwierdzenie histopatologiczne raka jelita grubego.
• Pacjenci muszą mieć potwierdzone radiologicznie przerzuty do wątroby.

• Pacjenci muszą:

  • u których wystąpiła progresja po > 2 liniach standardowej chemioterapii raka jelita grubego

LUB

--nietolerancja standardowej chemioterapii w raku jelita grubego

LUB

• odmówił uprzedniej standardowej chemioterapii w przypadku raka jelita grubego.

  • Pacjenci, u których rozpoznano nowotwór KRAS typu dzikiego, musieli mieć progresję, nietolerancję lub odmowę leczenia opartego na anty-EGFR.
  • Guzy pacjentów muszą być udokumentowane jako stabilne mikrosatelitarnie (MSS).
  • Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 ognisko choroby z przerzutami, które można poddać biopsji przed i w trakcie leczenia, oraz muszą być chętni do poddania się temu zabiegowi. Idealnie byłoby, gdyby zmiana poddana biopsji nie była jedną z docelowych mierzalnych zmian, chociaż może to zależeć od uznania badaczy
  • Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów RECIST v 1.1.
  • Wiek większy lub równy 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania niwolumabu w skojarzeniu z VB-111 u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
  • Stan wydajności ECOG 0-1
  • Odpowiednia funkcja hematologiczna określona przez:
• liczba białych krwinek (WBC) większa lub równa 3 (SqrRoot) 10(9)/L
• bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1,5 (SqrRoot) 10(9)/l
• liczba limfocytów większa lub równa 0,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• liczba płytek krwi większa lub równa 100 (SqrRoot) 10(9)/l

• Hgb większe lub równe 9 g/ dl (ponad 48 godzin po zakończeniu transfuzji krwi)

  • PT i PTT (sekundy) < 1,2 x GGN. Pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo nie muszą spełniać kryteriów PT i PTT
  • INR < 1,2 x GGN. Pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo nie muszą spełniać kryteriów INR.
  • Odpowiednia czynność wątroby określona przez:
• stężenie bilirubiny całkowitej mniejsze lub równe 1,5 x GGN,
• poziom AST mniejszy lub równy 2,5xGGN przy braku przerzutów do wątroby; lub mniejsze lub równe 5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby,

• poziom ALT mniejszy lub równy 2,5xGGN przy braku przerzutów do wątroby; lub mniejsze lub równe 5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby

  -Odpowiednia czynność nerek określona przez:

• Kreatynina LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) (eGFR można również zastosować zamiast CrCl) (Klirens kreatyniny (CrCl) lub eGFR należy obliczyć zgodnie z normą instytucjonalną.):

  • < 1,5x górna granica normy dla instytucji OR

większa lub równa 50 ml/min/1,73 m(2) dla uczestnika z poziomem kreatyniny większym lub równym 1,5 X ULN w placówce

• Wpływ niwolumabu i VB-111 na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania oraz do 5 miesięcy (kobiety) i 7 miesięcy (mężczyźni) po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu lub 2 miesiące po ostatniej dawce VB-111, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Poziom troponiny w normalnym zakresie w momencie rejestracji.
• Pacjent musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody.
• Waga > 35kg
• Pacjenci muszą być objęci protokołem pobierania tkanek 11C0112.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci, którzy przeszli standardową terapię przeciwnowotworową lub terapię badanymi lekami (np. chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne lub inne środki badawcze), radioterapia dużego pola lub poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
• Pacjenci, którzy otrzymali terapię anty-VEGF w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
• Pacjenci przyjmujący obecnie dawkę kortykosteroidu większą niż fizjologiczna dawka zastępcza określona jako 10 mg kortyzonu na dobę lub jej odpowiednik.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Pacjenci z objawami niewydolności wątroby, np. klinicznie istotne wodobrzusze, encefalopatia lub krwawienie z żylaków w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Przebyta duża resekcja wątroby: pozostałość wątroby <50% początkowej objętości wątroby. Pacjenci ze stentem dróg żółciowych mogą być włączeni.
• Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, która może nawrócić, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Obejmują one, ale nie wyłącznie, pacjentów z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre lub CIDP, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak SLE, choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; oraz pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie. Takie choroby należy wykluczyć ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby.

Warto zauważyć, że kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami. Pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanych za pomocą leków miejscowych oraz pacjentów z pozytywnym wynikiem badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwciała przeciwtarczycowe, należy ocenić pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby ogólnoustrojowej leczenia, ale poza tym powinien się kwalifikować.

• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zarostowego zapalenia oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne (w ramach czasowych określonych w punktach poniżej), które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Historia ciężkiej lub niestabilnej choroby naczyń mózgowych.
• Pulsoksymetria < 92% na powietrzu pokojowym
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Historia zapalenia mięśnia sercowego
• Utrzymujące się niedociśnienie (<90/50 mmHg) lub niekontrolowane nadciśnienie (>160/100 mmHg)
• Udar w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
• Pacjenci z retinopatią proliferacyjną i (lub) naczyniową.
• Istotne zaburzenia naczyniowe (np. tętniak aorty wymagający interwencji chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Historia krwioplucia (> 1/2 łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) lub aktywnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Stwierdzenie skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego)
• Historia przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Wyklucza się pacjentów zakażonych wirusem HIV, ponieważ HIV powoduje skomplikowany niedobór odporności, a badane leczenie może wiązać się z większym ryzykiem dla tych pacjentów.
• Uprzedni autologiczny lub allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Osoby z wodobrzuszem.
• Pacjenci z niezagojonymi ranami chirurgicznymi dłużej niż 30 dni.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niwolumabu lub VB-111.
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
• Wcześniejszy inwazyjny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry), chyba że choroba nie występowała przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ niwolumab i VB-111 nie są znane w zakresie działania teratogennego lub poronnego. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki niwolumabem i VB-111, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona niwolumabem i (lub) i VB-111.